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李弘
（吸附與分離功能高分子材料國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南開(kāi)大學(xué)高分子化學(xué)研究所，天津300071）

Recent advances in biodegradable polymer synthesis

LI Hong
(The State Key Laboratory of Functional Polymer Materials for Adsorption and Separation, Institute of Polymer Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071, China)

Abstract：There have been great advances in the synthesis of biodegradable polymers in recent years. Due to the increasingly deep concerns about the cytotoxicity of stannous octoate, which is the most widely used catalyst for synthesizing polyesters derived from lactides (L-LA, D, L-LA, GA) via ring opening polymerization (ROP), a lot of new metal complexes of relatively low toxicity including Schiff base–Al complexes, Red-Al were developed and used to initiate the living, stereo-specific, and/or stereo-selective ROP of lactides (LAs). Another important and attractive advance in this area is the successful use of metal-free, organic catalysts such as ROH-PR3, creatinine, hexabutyl guanidinium acetate, to initiate living and/or stereo-specific ROP of LAs. These organic catalysts presented broad and captivating prospects for the synthesis of biodegradable polymers.
Key words：biodegradable polymers；schiff base-Al complexes；Red-Al；creatinine；hexabutyl guanidinium acetate

        摘要：近年來(lái)，在生物降解聚合物合成研究方面已取得許多重要進(jìn)展。由于合成聚乳酸類生物醫(yī)用降解材料的最常用的催化劑辛酸亞錫Sn(Oct)2的細(xì)胞毒性問(wèn)題已在世界范圍內(nèi)引起日益深切的關(guān)注，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已研究開(kāi)發(fā)出許多性能優(yōu)異的低毒、非錫金屬絡(luò)合物催化劑（如：位阻西佛堿-Al絡(luò)合物，Red-Al等）用于催化交酯類單體的活性、立構(gòu)專一性及立構(gòu)選擇性聚合反應(yīng)。另一個(gè)引人注目的成就是研究開(kāi)發(fā)出幾種可引發(fā)丙交酯類單體活性和立構(gòu)專一性開(kāi)環(huán)聚合的不含金屬的有機(jī)催化劑，如：ROH-PR3、ROH-DMAP、肌酐、醋酸六丁基胍等。這類無(wú)金屬的有機(jī)催化劑，特別是仿生型有機(jī)胍類催化劑在生物醫(yī)物降解材料合成方面的具有十分誘人和廣闊的應(yīng)用前景。
關(guān)鍵詞：生物降解聚合物；西佛堿-鋁絡(luò)合物；雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉；肌酐；醋酸六丁基胍
中圖分類號(hào)：R318.08 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
文章編號(hào)：1001-9731（2004）增刊-0106-05

        近年來(lái)隨著藥物及生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅猛發(fā)展，在世界范圍內(nèi)對(duì)于具有良好生物相容性的醫(yī)用生物降解材料的需求在急劇增長(zhǎng)。在合成生物降解材料方面最重要的當(dāng)屬脂肪族聚酯類，特別是聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物。此類材料已在控釋藥物載體、手術(shù)縫合線、植入性軟硬組織修復(fù)及替代材料等方面獲得重要應(yīng)用。對(duì)于聚酯類新材料分子結(jié)構(gòu)的受控合成方法及新型高效催化劑的研究也一直吸引著世界各國(guó)眾多高分子合成化學(xué)家的努力。
        利用縮合聚合反應(yīng)由α-羥基酸合成脂肪族聚酯類生物降解材料是最經(jīng)典的方法。為獲得高分子量的產(chǎn)物通常采用本體熔融縮合聚合的方法。例如，S. I. Moon等人以二氯化錫和對(duì)甲苯磺酸復(fù)合催化體系由光學(xué)活性L-乳酸制得重均分子量MW為5×105的聚L-乳酸(PLLA)[1]。W.Zhong等人利用辛酸亞錫（2-乙基己酸亞錫）Sn(Oct)2為催化劑先進(jìn)行L-乳酸的本體熔融縮聚，再經(jīng)二異氰酸酯擴(kuò)鏈反應(yīng)也制得了具有較高分子量（MW：6×104）的PLLA[2]。
        乳酸與氨基酸的共聚是對(duì)聚乳酸類材料從分子水平上改性的最重要的方法之一。近來(lái)R.S.Lee等人采用直接縮聚法，由D,L-乳酸與N-酰基羥脯氨酸在Sn(Oct)2催化下真空縮聚，再經(jīng)催化脫酰（水解），合成得到了D,L-乳酸-羥脯氨酸共聚物[3]（圖1）。

        這一共聚物不僅生物相容性及生物安全性更好，而且分子中帶有活性氨基，可與生物活性物質(zhì)或藥物鍵聯(lián)，從而彌補(bǔ)了聚乳酸（無(wú)功能基、憎水性）的缺點(diǎn)。
        鑒于近年來(lái)各國(guó)科學(xué)家的研究證明辛酸亞錫、二價(jià)錫鹽具有細(xì)胞毒性，因此在醫(yī)用生物材料合成中使用更加安全的非錫催化劑已成為這一領(lǐng)域中的新的挑戰(zhàn)性研究課題。在利用非錫催化劑經(jīng)縮聚合成聚羥基酸方面，K. Takahashi等人的工作頗為出色。他們利用水合醋酸鋅Zn(OAc)2·2H2O為催化劑，以乙醇酸為單體，采用二階熔融縮聚法合成了重均分子量達(dá)9.1×104(PDI=2)的聚乙醇酸[4]。方法是：首先采用真空下高溫熔融縮聚法(190℃,150mmHg1h,30mmHg4h)制得寡聚體（Olig-PGA），將后者冷至室溫后在N2氛下破碎成粉末，繼而在230℃下熔混，并在190℃下反應(yīng)20h即得成品（圖2）

        固態(tài)二階縮聚的原理為：在結(jié)晶溫度下進(jìn)行的固態(tài)的后聚合反應(yīng)中，聚合物鏈段的結(jié)晶化有助于環(huán)-鏈平衡向生成聚合物方向移動(dòng)（圖3）。

        直接縮聚法合成聚酯類生物降解材料的優(yōu)點(diǎn)是不需要使用高純度單體。而當(dāng)采用開(kāi)環(huán)聚合法合成聚酯材料時(shí)，必須使用經(jīng)反復(fù)重結(jié)晶純化的高純度單體。因而縮聚法有助于大大降低生物降解材料的合成成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。縮聚法的主要缺點(diǎn)是不能采用受控活性、立構(gòu)專一性或立構(gòu)選擇性聚合的方法進(jìn)行生物降解聚合物的分子設(shè)計(jì)與裁制。相比之下，環(huán)酯類單體（交酯、內(nèi)酯、嗎啉二酮等）的催化開(kāi)環(huán)聚合法在新材料設(shè)計(jì)方面，特別是立構(gòu)專一性聚合物及共聚物分子設(shè)計(jì)方面則有突出的優(yōu)勢(shì)。就催化開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)催化劑而言，辛酸亞錫一直是商品生產(chǎn)及科研工作中最常用的催化劑。前已提及，近年的研究證明Sn(Oct)2具有明顯的細(xì)胞毒性，因而利用Sn(Oct)2合成醫(yī)用降解材料的生物安全性問(wèn)題已引起各國(guó)科學(xué)家的嚴(yán)重質(zhì)疑和日益深切的關(guān)注。因?yàn)楹茈y保證Sn(II)能從最終產(chǎn)物中徹底去除。探求新型高效低毒及無(wú)錫催化劑進(jìn)行醫(yī)用生物降解材料的合成是近年來(lái)國(guó)際高分子化學(xué)界呼吁解決的挑戰(zhàn)性研究課題。
        在低毒、非錫金屬絡(luò)合物催化劑開(kāi)發(fā)研究方面，近年來(lái)眾多科學(xué)家已投入大量精力，并已涌現(xiàn)出許多新穎、出色的工作。T. Repo等人用Sn(OtAm)4為催化劑（tAm:Me2EtC-）實(shí)現(xiàn)了丙交酯（LA）和內(nèi)酯的活性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)[5]。Sn(OtAm)4的催化活性頗高，但其毒性遠(yuǎn)較Sn(Oct)2為低。利用這一催化劑合成所得PLA的分子量可達(dá)Mn=3.7×104（PDI≤1.10）。V.C. Gibson等人[6]則利用鐵的烷氧絡(luò)合物[(THF)NaFe(OtBu)3]2為催化劑成功地進(jìn)行了丙交酯的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)。這一催化劑也有很高的活性，聚合反應(yīng)在室溫下3h即告完成（單體轉(zhuǎn)化率：100%）。所合成PLA分子量可達(dá)Mn=3.4×104，但美中不足處是聚合物的分子量分布略寬（PDI=1.43）。作者的研究指出，當(dāng)轉(zhuǎn)化率低于70%時(shí)，聚合反應(yīng)呈可控性：Mn~Conv.成直線關(guān)系。這一研究成果的意義在于：鐵的烷氧基絡(luò)合物較上述Sn(OtAm)4有更高的生物安全性和生物相容性。
        近年來(lái)，利用位阻型西佛堿配體-鋁絡(luò)合物為催化劑進(jìn)行丙交酯的立構(gòu)選擇性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)研究取得了十分驕人的成就。例如，J.Feijen等人合成了一種被稱為Salen-Al的位阻型西佛堿-鋁絡(luò)合物，其合成原理如圖4所示[7]。

        Salen-Al絡(luò)合物可催化外消旋丙交酯rac-LA的立構(gòu)專一性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)（isospecific polymeri- zation），合成得到高等規(guī)度（88%~93%）、全同定向嵌段聚乳酸（圖5）。

        Salen-Al絡(luò)合物催化的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)還兼具活性聚合反應(yīng)的特征，所合成PLA分子量分布極窄(Mn=9.9×103，PDI=1.05)。
        W. Coates等人合成了位阻更大的手性西佛堿-鋁絡(luò)合物(SalBinap)AlOiPr，它可引發(fā)內(nèi)消旋丙交酯（meso-LA）的立構(gòu)專一性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，合成得到間同立構(gòu)PLA[8,9]（圖6）。
        在利用位阻型西佛堿-Al絡(luò)合物催化rac-LA 的立構(gòu)選擇性聚合反應(yīng)方面C.P.Radano[10]，N.Nomura[11]及D. Jhurry[12]等人也有類似的研究工作報(bào)道。

        本文作者及其同仁近年的研究發(fā)現(xiàn)：雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉(英文商品名：Red-Al。筆者認(rèn)為譯為“紅鋁”實(shí)有誤導(dǎo)之嫌，故為簡(jiǎn)明起見(jiàn)本文在敘述中直接使用Red-Al這一英式商品名略語(yǔ)。)Red-Al實(shí)為鋁的烷氧基絡(luò)合物，其化學(xué)式為Na+[AlH2(OCH2- CH2-OCH3)]-。實(shí)驗(yàn)證明，Red-Al對(duì)交酯類單體開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)有極佳的催化性能，它能催化光學(xué)活性L-LA（e.e.96%）的立構(gòu)專一性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，合成得到高等規(guī)度（≥95.2%）的全同立構(gòu)PLLA，并且聚合物分子量分布極窄（Mn=2.3×104，PDI≤1.12，圖7）[13]。

        用Red-Al催化L-LA的本體聚合反應(yīng)，在110℃經(jīng)48h聚合即告完成（表1），表明Red-Al是一種高活性催化劑。對(duì)于這一開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)機(jī)理的研究證明，Red-Al的分子中的Al-OR鍵為催化活性鍵，開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)按配位-插入機(jī)理進(jìn)行。配位活化的LA分子中酰氧鍵斷裂，插入催化劑Red-Al分子中Al-OR鍵（圖8）。

        對(duì)于這一聚合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的深入研究證明：Red-Al催化的LA開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)為準(zhǔn)活性聚合反應(yīng)，聚合物數(shù)均分子量隨單體轉(zhuǎn)化率變化（Mn~Conv）及ln[M]0/[M]t隨t（聚合反應(yīng)時(shí)間）變化均為準(zhǔn)直線關(guān)系。
        H.R. Kricheldorf[14~16]和M. Vert[17]等人近年報(bào)道乳酸鋅，一種可為人體吸收的金屬鹽，對(duì)于環(huán)酯的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)也有較高的催化活性。用以在140℃催化LA的本體聚合，可得到Mn達(dá)1×105的PLA。這一方法的主要缺點(diǎn)是所合成聚合物分子量分布較寬（PDI=1.7），并且聚合反應(yīng)為不可控型。
        近年來(lái)在探求無(wú)毒催化劑合成醫(yī)用生物降解材料方面的另一引人注目的研究進(jìn)展是開(kāi)展了利用完全不含金屬的有機(jī)催化劑催化環(huán)酯開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)研究。研究開(kāi)發(fā)無(wú)毒可催化環(huán)酯活性及立構(gòu)專一性聚合反應(yīng)的有機(jī)化合物催化劑實(shí)屬更具挑戰(zhàn)性工作。因?yàn)橥ㄟ^(guò)有機(jī)分子結(jié)構(gòu)調(diào)變實(shí)現(xiàn)可控開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，至今無(wú)章可循。在研發(fā)以有機(jī)催化劑合成生物降解聚合物方面，J. L. Hedrick等人的研究工作是開(kāi)創(chuàng)性的[18,19]。他們利用醇（乙醇、芐醇）為引發(fā)劑，4-二甲胺基吡啶（DMAP）或三烷基(芳基)膦(PR3)為催化劑成功地進(jìn)行了LA的溶液聚合反應(yīng)，得到聚合度為78（PDI= 1.10）的PLA。他們認(rèn)為DMAP和R3P催化LA開(kāi)環(huán)聚合的機(jī)理為：聚合反應(yīng)的引發(fā)是通過(guò)親核試劑醇與單體-催化劑絡(luò)合物（LA-PR3，LA-DMAP）反應(yīng)生成α-端為酯基R’OOC-(R’源于引發(fā)劑醇)，而ω-端為羥基（仲醇基）的初級(jí)開(kāi)環(huán)聚合活性物種。增長(zhǎng)反應(yīng)則是通過(guò)帶ω-仲羥基的PLA大分子作為親核試劑與單體-催化劑絡(luò)合物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。（圖9）

        本文作者及其同仁近年來(lái)在國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，首創(chuàng)開(kāi)展了利用仿生物有機(jī)胍化物為催化劑進(jìn)行環(huán)酯開(kāi)環(huán)聚合合成生物降解聚合物的研究工作。我們的工作證明，肌酐（creatinine）可催化L-LA（e.e. 96%）的立構(gòu)專一性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，產(chǎn)物為全同立構(gòu)PLLA（等規(guī)度≥83%）。聚合物數(shù)均分子量為Mn=1.6×104，分子量分布指數(shù)PDI=1.28[20]。對(duì)于這一聚合反應(yīng)中的反應(yīng)中間體——引發(fā)與增長(zhǎng)大分子活性物種的檢測(cè)證明：原位生成的乳酸肌酐胍是引發(fā)活性物種，增長(zhǎng)反應(yīng)是通過(guò)配位活化單體的酰氧鍵斷裂并插入引發(fā)活性種肌酐胍鎓—羧氧鍵。由此生成的增長(zhǎng)大分子活性物種CG-O—PLA的肌酐胍鎓—氧鍵（CG-O）即為增長(zhǎng)活性端（圖10）

        作者等人[20]還首次合成了醋酸六丁基胍HBG• OAc（圖11）。
        我們的研究證明這一仿生物有機(jī)胍催化劑可以催化LA（D,L-LA, L-LA）的活性開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，合成得到具有中等分子量Mn=2×104和單一性分子量分布的PLA（PDI=1.07，表2）。

        研究還證明，這一催化劑對(duì)L-LA的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)具有立構(gòu)專一性催化作用，所合成聚合物PLLA的等規(guī)度為74.5%。這一新型有機(jī)催化劑在聚酯類生物降解材料的設(shè)計(jì)與受控合成方面預(yù)期有非常廣闊和誘人的應(yīng)用前景。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20074016）；國(guó)家科研部重大基礎(chǔ)研究前期專項(xiàng)資助項(xiàng)目（2002CCA02500）。
作者簡(jiǎn)介：李弘（1940－）男，教授，博士導(dǎo)師。1964年復(fù)旦大學(xué)高分子專業(yè)畢業(yè)，曾赴加拿大麥吉爾大學(xué)化學(xué)系（1991-1993，1995），日本早稻田大學(xué)（1996），法國(guó)國(guó)家科研中心（1999，2001）等著名學(xué)府研修。現(xiàn)主攻：受控及活性聚合反應(yīng)，功能高分子，生物醫(yī)用材料合成。兼任Chin. J. React. Polym.雜志副主編。E-mail: hongli@nankai.edu.cn, Tel:022-23508388

論文來(lái)源：中國(guó)功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會(huì)議,2004年,9月12-16日