西南大學(xué)Bio-road研發(fā)團(tuán)隊(duì)陸飛副教授在國際知名期刊《Carbohydrate Polymers》上發(fā)表最新研究成果：Thrombotic microenvironment responsive crosslinking cyclodextrin metal-organic framework nanocarriers for precise targeting and thrombolysis
血栓性疾病造成長期殘疾和死亡，并嚴(yán)重威脅公眾健康。大多數(shù)溶栓劑，尤其是蛋白質(zhì)制劑，在循環(huán)中的半衰期較短，降低了其溶栓效果。因此，創(chuàng)造一種智能藥物輸送系統(tǒng)，能將藥物精準(zhǔn)輸送到血栓部位，并在受控條件下釋放，對(duì)于有效溶栓至關(guān)重要。
近日，西南大學(xué)蠶桑紡織與生物質(zhì)科學(xué)學(xué)院Bio-road生物醫(yī)用材料研發(fā)團(tuán)隊(duì)在《Carbohydrate Polymers》上發(fā)表題為“Thrombotic microenvironment responsive crosslinking
cyclodextrin metal-organic framework nanocarriers for precise targeting and
thrombolysis”的研究論文（10.1016/j.carbpol.2024.122058）。該研究開發(fā)了一種獨(dú)特的金屬有機(jī)框架藥物輸送系統(tǒng)（MCRUA），它對(duì)活化血小板具有精準(zhǔn)靶向性，并在血栓微環(huán)境的刺激下釋放藥物。
在這項(xiàng)研究工作中，作者將尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）和抗炎藥物阿司匹林（乙酰水楊酸，ASA）加載到具有pH響應(yīng)性的CaCO3/環(huán)糊精交聯(lián)金屬有機(jī)框架（MC）上，通過分級(jí)功能化技術(shù)構(gòu)建精準(zhǔn)靶向血小板的雙重給藥溶栓體系（CaCO3/PDA@CD-MOFs-RGD/uPA/ASA）（MCRUA）。該體系可智能靶向活化血小板，在血栓部位特殊的病理微環(huán)境中解體釋放uPA和ASA，從而改善血栓內(nèi)的炎癥環(huán)境，增強(qiáng)抗血小板聚集效應(yīng)，促進(jìn)協(xié)同溶栓治療，并能有效防止血管再栓塞的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)短效溶栓和長效抗凝的作用。
圖1 MCRUA的制備及作用機(jī)理
該納米粒子具有完美的正六面體立方核殼結(jié)構(gòu)，中空納米碳酸鈣為核層，環(huán)糊精金屬有機(jī)框架為殼層。其比表面積高達(dá)715.5 m2/g，孔體積為0.2753 cm3/g, 朗繆爾表面積為1142.6852 m2/g，具有非常大的孔隙率。pH為7.4時(shí)，納米粒子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可通過溶脹的孔隙及靜電相互作用搭載與包封uPA，載藥率可達(dá)63.33%，而小分子藥物則能進(jìn)入環(huán)糊精的空腔進(jìn)行負(fù)載；pH為6.5時(shí)，納米粒子開始解體，藥物釋放；此外，核磁共振氫譜和紅外光譜測得RGD多肽對(duì)其表面的成功修飾，使其具備靶向性能。
圖2 MCRUA結(jié)構(gòu)表征
該納米體系具有良好的靶向能力，其靶向效率可達(dá)96%。圖3A顯示了MCRUA納米粒子在靜息或活化的血小板表面的結(jié)合和保留的熒光顯微鏡圖像示例。與靜息血小板相比，活化的血小板具有更大的藍(lán)色和綠色熒光強(qiáng)度重疊，這表明MCRUA更容易附著在活化的血小板上。同時(shí)藥物負(fù)載沒有使靶向率降低，其靶向效率沒有顯著性差異。
圖3體外靶向性能評(píng)估
當(dāng)血小板和炎癥細(xì)胞在血栓形成過程中被激活時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的酸性代謝物和氫離子，導(dǎo)致血栓形成環(huán)境的酸度增加；缺血和缺氧也導(dǎo)致血栓形成微環(huán)境酸度升高。在體外血凝塊溶解實(shí)驗(yàn)、靜態(tài)纖維蛋白溶解、動(dòng)態(tài)纖溶實(shí)驗(yàn)和纖維蛋白板都顯示出MCRUA在pH 6.5的條件下顯示出更強(qiáng)的纖溶活性。
圖4體外溶栓性能評(píng)估
MCRUA的溶栓機(jī)制是通過靶向激活纖溶系統(tǒng)引起溶栓，阻止血小板聚集。我們通過建立小鼠股靜脈血栓模型評(píng)估其溶栓性能.結(jié)果表明，MCRUA相比于uPA有更強(qiáng)的溶栓效果，其溶栓效率可達(dá)到92.87%。此外，研究發(fā)現(xiàn)MCRUA不會(huì)引起小鼠sCD40L異常活化而導(dǎo)致出血并發(fā)癥，比兩種藥物共同使用時(shí)更加具備安全性，因此，該納米遞藥載體良好的藥物遞送能力。
圖5 體內(nèi)溶栓能力評(píng)估
西南大學(xué)蠶桑紡織與生物質(zhì)科學(xué)學(xué)院2021級(jí)碩士研究生袁彩杰為本文第一作者，西南大學(xué)陸飛副教授、藍(lán)廣芊教授、香港理工大學(xué)王文義副研究員為本文的通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、重慶市自然科學(xué)基金的資助。
Bio-road研發(fā)團(tuán)隊(duì)一直專注于針對(duì)創(chuàng)面止血與促愈用材料、體內(nèi)溶栓藥物載體的研究，近三年課題組成員共主持包括國防項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金，重慶市科技攻關(guān)項(xiàng)目，重慶市自然科學(xué)基金在內(nèi)的10余項(xiàng)科研項(xiàng)目。在Advanced Functional Materials、Bioactive
Materials、Chemical Engineering Journal等雜志上發(fā)表高水平SCI論文50余篇；已申請(qǐng)國家發(fā)明專利40項(xiàng)，其中已授權(quán)20余項(xiàng)。