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  蛋白質治療是當今生物醫學領域的研究熱點。相比于傳統的小分子藥物，蛋白質藥物具有靶向性強、安全性好、療效顯著、FDA審批快等優勢。然而基因組編碼的蛋白質中超過70%難以通過細胞膜，這為蛋白質類藥物的開發以及新蛋白質的功能研究造成了巨大的障礙。如何將蛋白質分子高效、安全地遞送到目標細胞對于蛋白質治療以及基礎生物學研究至關重要。

  近日，華東師范大學程義云教授課題組將含氟高分子成功應用于蛋白質胞內遞送，在多種細胞中實現了高效的蛋白質遞送。這種蛋白質遞送方法的優點在于不需要對蛋白質進行任何的化學修飾，遞送過程中不會造成蛋白質分子的變性，且遞送后能夠很好地維持這些蛋白質分子的生物活性。該成果近日發表于著名學術期刊Nature Communications（The fluorination effect of fluoroamphiphiles in cytosolic protein delivery, Nat. Commun., 2018, 9, 1377）。

  程義云教授課題組在2014年報導了含氟高分子在基因遞送過程中的氟效應（Nat. Commun., 2014, 5, 3053）。在陽離子高分子材料上修飾含氟功能基團不僅能極大地提高其基因轉染效率，還能夠顯著降低高分子材料的劑量，提高其抗血清性能，同時解決了陽離子高分子基因載體的幾個瓶頸問題。含氟烷基鏈既疏水又疏油，可同時提高陽離子高分子的血清穩定性、細胞攝入、內含體逃逸，以及胞內核酸釋放能力，從而大幅提高了其基因遞送性能。此外，含氟高分子在水溶液中易自組裝成納米膠束或納米聚集體，同時兼具陽離子高分子和脂質體類載體的優點�？紤]到蛋白質胞內遞送與基因遞送的相似之處，研究人員推測可以利用含氟高分子優異的自組裝性能以及其在胞外、胞內的獨特理化性質，將蛋白質分子與含氟高分子共組裝形成高分子復合物，進而打破蛋白質胞內遞送過程中存在的多重屏障，實現高效的蛋白質遞送。

圖1. 含氟高分子在蛋白質胞內遞送過程中展現了優異的氟效應

  在該研究中，程義云教授課題組采用材料庫的策略，重頭篩選適用于蛋白質遞送的含氟高分子材料，將不同的含氟小分子化合物接枝到聚乙烯亞胺上，得到了一個含氟高分子材料庫，并對庫中高分子材料的蛋白質遞送性能進行篩選，成功獲得了兩種高性能含氟高分子材料。更為可喜的是這些含氟高分子在遞送蛋白質過程中展現了獨特的氟效應。如果將含氟烷基鏈替換為傳統的碳氫基烷基鏈，則所獲得的兩親性高分子由于相似相容原理，容易滯留在細胞膜的表面，不能有效將蛋白質遞送到胞內（圖1）；而含氟烷基鏈既疏水又疏油、表面能低，更容易吸附到細胞膜的表面，并順利通過細胞膜以及內涵體膜等生物屏障。研究發現，含氟高分子更有利于與蛋白質組裝成均一的納米顆粒，對蛋白質的二級結構影響較小，有利于通過細胞膜，且具有較好的生物相容性，因而具有優異的蛋白質遞送性能。該研究為新型蛋白質載體的設計提供了一種全新的思路。通過該方法制備的材料在蛋白質轉染等生物技術領域具有重要的應用前景。

  該論文的第一作者為華東師范大學生命科學學院碩士研究生張振京，通訊作者為程義云教授。華東師范大學為該論文的唯一單位。該研究得到了國家自然科學基金杰出青年基金、面上項目，上海市優秀學術帶頭人等項目的經費支持。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03779-8