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  線粒體不僅是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，其在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。線粒體功能障礙導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括惡性腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病以及衰老等。因此，在疾病的治療中通常將線粒體作為藥物作用靶點(diǎn)。然而，由于存在各種生理和生物學(xué)屏障，將治療藥物特異性遞送至細(xì)胞器較為困難。當(dāng)前，親脂性陽離子（例如三苯基TPP）通常用作線粒體靶向基團(tuán)以將生物活性成分遞送至線粒體，然而由于靶向效率低、腫瘤組織蓄積少和系統(tǒng)性毒性限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用。值得注意的是，大多數(shù)線粒體蛋白是在細(xì)胞質(zhì)核糖體上合成后重新定位到線粒體中以發(fā)揮后續(xù)功能。這種運(yùn)輸依賴于可產(chǎn)生線粒體靶向信號(hào)的線粒體前體蛋白（MPP），該蛋白在信號(hào)指引下轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。目前，可成功將蛋白質(zhì)導(dǎo)入線粒體的已知MPP通常具有兩個(gè)共同特征，即必需的同源氨基酸序列（包括精氨酸等）和兩親性N-末端區(qū)域。因此，設(shè)計(jì)具有特定氨基酸部分的分子以模擬MPP的關(guān)鍵序列是進(jìn)行線粒體靶向遞送的有效策略。

  近年來，人們?cè)絹碓蕉嗟刂铝τ陂_發(fā)針對(duì)線粒體靶點(diǎn)的光熱療法（PTT）和光動(dòng)力療法（PDT）以治療惡性腫瘤。由于線粒體對(duì)熱休克很敏感，同時(shí)線粒體具有產(chǎn)生活性氧（ROS）的富氧細(xì)胞環(huán)境，是最適合PDT觸發(fā)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞器。本研究中，研究人員設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一系列基于精氨酸殘基修飾的樹突狀脂肽分子（DLP）的線粒體靶向制劑，利用DLP作為信號(hào)傳導(dǎo)和導(dǎo)向基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞器傳遞。為了模擬天然MPP中的基礎(chǔ)氨基酸結(jié)構(gòu)域，使用多精氨酸的樹狀大分子放大遞送系統(tǒng)與線粒體的相互作用；另一方面，選擇硬脂酰基作為疏水鏈段以增加親脂性，強(qiáng)化兩親性載體與線粒體膜之間的親和力。為了最大化藥物在腫瘤組織的累積并最小化正常組織的攝取，具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的2，3-二甲基馬來酸（DA）修飾DLP，以阻斷精氨酸的陽離子性質(zhì)。最終，將DLP、大豆磷脂酰膽堿（SPC）、膽固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG₂₀₀₀）和光敏劑吲哚菁綠（ICG）共組裝制備線粒體靶向的脂質(zhì)體（L-G2R-DA）。他們將TPP修飾的脂質(zhì)體作為參比對(duì)照，在體外和體內(nèi)系統(tǒng)地評(píng)估了PTT和PDT治療惡性腫瘤的療效。與TPP的線粒體靶向系統(tǒng)相比，基于樹突狀脂肽DLP的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)展現(xiàn)出高約3.7倍的線粒體靶向遞送效率，在4T1乳腺癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤的根除治療。

圖1線粒體特異性靶向的樹突狀脂肽脂質(zhì)體L-G2R-DA用于惡性腫瘤的治療示意圖。a線粒體靶向；b ROS生產(chǎn)；C PTT誘導(dǎo)的熱療；d線粒體靶向治療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

圖2 樹突狀脂肽構(gòu)建的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)表征和線粒體靶向效率。a L-G1R, L-G2R, L-G2K, L-TPP, L-G2R-SA和L-G2R- DA結(jié)構(gòu)示意圖；b L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA、L-G2R-DA粒度分布；c L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R- SA和L-G2R-DA在pH 7.4水溶液中的Zeta電位；d CLSM圖像顯示L-G1R、L-G2R、L-G2K、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA的線粒體定位；e流式細(xì)胞分析載Dil脂質(zhì)體在4T1細(xì)胞線粒體中的累積情況。

圖3 線粒體靶向機(jī)制探討。a 4T1細(xì)胞內(nèi)吞抑制通路測(cè)定；b CLSM圖像用于在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)裝載C6的L-G2R進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)跟蹤；c細(xì)胞內(nèi)攝取過程示意圖；d根據(jù)細(xì)胞成分（CC）對(duì)結(jié)合在L-G2R上的獨(dú)特蛋白與不含G2R成分的脂質(zhì)體進(jìn)行遺傳學(xué)（GO）通路分析；e L-G2R線粒體靶向機(jī)制示意圖，直接通過TOM和TIM23機(jī)制進(jìn)入線粒體基質(zhì)。

圖4 載ICG脂質(zhì)體制劑對(duì)4T1荷瘤小鼠的治療。a 腫瘤治療示意圖；b注射ICG、L-TPP、L-G2R-SA和L-G2R-DA后8小時(shí)，近紅外激光照射4T1荷瘤小鼠不同時(shí)間點(diǎn)的熱像圖和腫瘤溫度變化；c注射PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組及近紅外激光照射后腫瘤切片中ROS水平（綠色熒光）。H2DCFDA染色為綠色熒光，DAPI染色為藍(lán)色熒光；d有無近紅外激光照射的PBS、ICG、ICG/L-TPP、ICG/L-G2R-SA、ICG/L-G2R-DA各制劑組對(duì)小鼠腫瘤體積的影響；e不同治療方法對(duì)小鼠體重的影響。

  上述相關(guān)成果已以“Mitochondrion-specific dendritic lipopeptide liposomes for targeted sub-cellular delivery”為題在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-22594-2）在線發(fā)表。南京大學(xué)16年入站博士后姜雷（現(xiàn)為中國藥科大學(xué)副教授）為本文第一作者，蔣錫群教授為通訊作者。該工作獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目及江蘇省前沿引領(lǐng)項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22594-2