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武漢大學(xué)張先正教授團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》: 吸入型莢膜多糖包裹的鎵多酚納米粒子通過清除肺部菌群增強(qiáng)肺癌化療效果

2023-06-15 來源：高分子科技

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，其五年生存率不足19%。化療是肺癌的主要治療方式，特別是對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者。然而，不同肺癌患者對(duì)化療的應(yīng)答率差異很大，并且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會(huì)產(chǎn)生化療耐藥。諸多證據(jù)表明，宿主共生菌群，更確切地說，微生物群及其代謝產(chǎn)物的生理活動(dòng)與腫瘤化療療效密切相關(guān)。這些共生微生物通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬、免疫抑制、藥物降解等方式促進(jìn)腫瘤化療耐藥。然而，目前該領(lǐng)域的研究主要集中在探究胃腸道共生菌群對(duì)化療療效的影響，而關(guān)于肺部菌群對(duì)化療干預(yù)機(jī)制的相關(guān)研究還十分有限。由于肺部粘膜與外界環(huán)境直接相通，肺組織定植有大量的微生物群。因此，揭示肺部菌群在肺癌化療中扮演的角色是提高肺癌化療效果的重要方向之一。

圖1 霧化莢膜多糖包裹的鎵多酚納米藥物通過清除肺部菌群增強(qiáng)肺癌化療效果

近日，武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授團(tuán)隊(duì)通過研究一系列肺癌模型，發(fā)現(xiàn)肺部菌群通過生物轉(zhuǎn)化使多種抗腫瘤藥物失活，從而降低化療效果。基于此，該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種可吸入的莢膜多糖包裹的鎵多酚納米粒子（GaTa-CP NPs），通過清除肺部局部菌群以逆轉(zhuǎn)細(xì)菌誘導(dǎo)的化療耐藥（圖1）。通過鎵離子（Ga³⁺）和多酚（單寧酸，Ta）之間的配位自組裝形成GaTa NPs。隨后，利用肺炎鏈球菌來源的莢膜多糖（CPs）包裹GaTa NPs構(gòu)建GaTa-CP NPs。作為鐵離子的化學(xué)模擬物，GaTa-CP NPs釋放的Ga³⁺充當(dāng)“特洛伊木馬”，通過破壞細(xì)菌的鐵呼吸，從而有效地滅活多種微生物。此外，表面包裹的莢膜多糖通過將自身偽裝成正常宿主組織分子，減少巨噬細(xì)胞對(duì)GaTa-CP NPs的免疫清除，顯著地增加納米藥物在肺組織中的滯留時(shí)間，從而增強(qiáng)抗菌效果。在體外實(shí)驗(yàn)中，通過Transwell更好地模擬細(xì)菌定植的腫瘤微環(huán)境，即在孔板上接種肺癌細(xì)胞，在上層小室上接種大腸桿菌。結(jié)果表明，在細(xì)菌存在條件下，游離化療藥物依托泊苷Eto對(duì)癌細(xì)胞毒性明顯下降，而GaTa-CP NPs負(fù)載Eto，即GaTa-CP@Eto NPs通過抑制細(xì)菌對(duì)藥物的降解，顯著增強(qiáng)了對(duì)肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性（圖2）。

圖2 GaTa-CP@Eto NPs在細(xì)胞層面上增強(qiáng)對(duì)肺癌細(xì)胞的毒性

最后，研究人員在多種肺癌小鼠模型中證實(shí)，吸入GaTa-CP@Eto NPs在肺組織中均勻分布，并實(shí)現(xiàn)了肺部長時(shí)間滯留。該策略有效清除了肺部菌群，并提高了腫瘤內(nèi)藥物積累。與單獨(dú)藥物治療相比，聯(lián)合抗菌策略顯著地抑制了腫瘤生長并延長了肺癌小鼠生存期。同時(shí)，清除肺部局部微生物群并沒有引起明顯的副作用（圖3）。這種生物材料輔助的抗菌策略可有效消除肺部菌群，極大提高肺癌化療療效。此外，這項(xiàng)研究對(duì)肺癌以外的癌癥治療同樣具有重要意義。最近研究表明，多種類型腫瘤內(nèi)都存在著共生菌群，這些細(xì)菌通過代謝藥物從而降低治療效果。因此，設(shè)計(jì)針對(duì)瘤內(nèi)細(xì)菌的生物材料可能會(huì)提高不同類型癌癥的化療效果。總之，該工作揭示了微生物群在癌癥治療中的重要性，以及通過靶向微生物群以改善癌癥患者預(yù)后的巨大潛力。

圖3 霧化GaTa-CP@Eto NPs通過清除肺部菌群增強(qiáng)化療效果

該工作以“Inhalable capsular polysaccharide-camouflaged gallium-polyphenol nanoparticles enhance lung cancer chemotherapy by depleting local lung microbiota”為題發(fā)表在《Advanced Materials》期刊上，武漢大學(xué)張先正教授為論文通訊作者，博士研究生韓子意為論文第一作者。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202302551

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（責(zé)任編輯：xu）

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