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重慶大學蔡開勇/馮茜團隊 AFM：雙層水凝膠敷料用于耐藥菌感染創面的PDT/PTT聯合治療

2023-10-11 來源：高分子科技

當前，耐藥細菌感染性創面愈合仍然面臨著諸多挑戰。細菌感染、多度堆積的活性氧（ROS）和延長的炎癥反應均不利于創面愈合和組織再生。此外，過度的血管生長會導致疤痕形成。近日，重慶大學蔡開勇/馮茜團隊與華中科技大學劉國輝/米博斌團隊合作提出了一種基于雙層明膠/丙烯酰化β-環糊精（BGACD）水凝膠的三步再生策略。該水凝膠的下層負載腐植酸（HAs）和黃芪甲苷IV（AS），上層負載維替泊芬（Vt）。不同的明膠/丙烯酰化β-環糊精比例使水凝膠的下層和上層具有不同的降解速率。在近紅外光照射下，HAs介導的光熱療法（PTT）和Vt介導的光動力療法（PDT）實現聯合抗菌。在炎癥和增殖早期，從水凝膠下層釋放HAs和AS可清除ROS，促進M2巨噬細胞極化和血管生成，而在增殖晚期和重塑階段，從水凝膠上層釋放Vt則抑制血管過度生長。HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠成功地在MRSA感染的大鼠傷口模型中實現了快速無疤痕創面愈合。因此，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠在治療耐藥細菌感染的皮膚傷口愈合方面顯示出良好的潛力。

研究亮點

感染性創面愈合通常伴隨著過度的炎癥、組織再生能力受損和瘢痕形成。目前常用的治療方法，如反復清創和長期使用抗生素，可能會給患者帶來巨大負擔，并導致耐藥細菌的產生。對于感染性創面的治療，第一步是根除細菌感染。基于水凝膠的PTT和PDT在預防耐藥細菌感染方面展現出顯著優勢。但目前使用的大多數光敏劑受到生物活性低和潛在毒性的限制，不能滿足傷口愈合過程中組織再生和重塑的要求。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠通過提供光熱/光動力協同抗菌活性，有效抑制了細菌生長（圖1）。PTT和PDT聯合應用可以降低光熱抗菌所需溫度，并增加光動力抗菌中ROS的滲透性來減輕不良反應。多余的ROS還可以被HAs清除，以保護正常細胞免受損傷。此外，PTT和PDT光敏劑通常制備工藝復雜、成本高，而本研究中的HAs和Vt更容易獲得，成本也更低。

圖1 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的抗氧化和抗菌功能

感染性創面愈合的第二步是為組織再生提供有利的微環境。創面愈合的早期增殖階段涉及細胞增殖、血管生成和肉芽組織形成。眾所周知，壞死組織產生的大量ROS和過度的炎癥反應會影響組織再生。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的下層孔徑較大，有利于細胞遷移；上層孔徑較小，能夠保護新形成的組織，防止水分流失。此外，研究人員使用HAs作為抗氧化劑清除ROS，保護細胞免受氧化應激損傷。研究人員證實了HAs能夠誘導M0巨噬細胞極化為M2巨噬細胞，從而分泌抗炎細胞因子和生長因子促進組織再生。此外，研究人員將AS加入HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠中，以促進血管生成。

圖2 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠的血管生成的調控

抗瘢痕是治療感染性創面的第三步。越來越多的證據表明，血管內皮細胞的功能退化對于減少創面愈合后期的無功能血管至關重要。過度的血管生長可能導致瘢痕形成。因此，在感染性創面愈合的后期，抑制血管生成能夠減少創面局部瘢痕形成和功能恢復。在本工作中，HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠依次在創面愈合早期釋放AS，在晚期釋放Vt，從而在不影響傷口愈合速度的情況下減少了瘢痕形成（圖2）。

圖3 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠促進感染性創面愈合并減少瘢痕形成

動物體內實驗進一步證明HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠有效減輕了創面感染，減輕了局部氧化應激，促進了組織再生和膠原沉積，并減少了瘢痕形成（圖3和圖4）。這些結果表明HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠是一種具有前景的藥物遞送系統，可用于促進耐藥細菌感染性創面愈合和減少疤痕形成。

圖4 HAs-AS@Vt@BGACD水凝膠促進組織再生

該研究以題為“Three-Step Regenerative Strategy: Multifunctional Bilayer Hydrogel for Combined Photothermal/Photodynamic Therapy to Promote Drug-Resistant Bacteria-Infected Wound Healing”發表在《Advanced Functional Materials》上。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院博士生查康康為論文的第一作者，通訊作者為重慶大學蔡開勇教授、馮茜副教授以及華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院劉國輝教授、米博斌醫師。研究工作受到國家自然科學基金、科技部、教育部科技發展中心、中國博士后科學基金等項目的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202308145

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（責任編輯：xu）

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