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  心血管疾病作為全球首要致死病因，其約85%的死亡源于血管阻塞所致的缺血性心臟病。在冠狀動(dòng)脈介入治療領(lǐng)域，藥物涂層球囊（DCB）以其“無(wú)植入”優(yōu)勢(shì)引領(lǐng)臨床革新，但術(shù)后管腔再狹窄仍困擾臨床。其核心問(wèn)題在于內(nèi)皮屏障完整性的破壞--球囊擴(kuò)張引發(fā)活性氧（ROS）爆發(fā)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接（TJs）結(jié)構(gòu)崩解，進(jìn)而觸發(fā)炎癥風(fēng)暴與平滑肌異常增生。傳統(tǒng)療法聚焦抗增殖或促內(nèi)皮再生，但常忽視了TJs修復(fù)這一維系血管穩(wěn)態(tài)的“第一道防線”。

  為此，浙江大學(xué)傅國(guó)勝/黃翯/趙靜團(tuán)隊(duì)，從介入創(chuàng)傷引發(fā)的血管微環(huán)境變化出發(fā)，創(chuàng)新性地將“內(nèi)皮屏障精準(zhǔn)修復(fù)”理念融入介入器械設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)了一種可噴涂、ROS響應(yīng)型水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）。它像“感知傷口”般響應(yīng)微環(huán)境變化，精準(zhǔn)修復(fù)內(nèi)皮屏障，破解再狹窄難題。凝膠涂層適配超聲噴涂工藝，制備精確可控，具有重要的轉(zhuǎn)化潛力。

  研究成果以“Sprayable Reactive Oxygen Species-Responsive Hydrogel Coatings Restore Endothelial Barrier Integrity for Functional Vascular Healing”為題發(fā)表于ACS Nano期刊，并得到浙江大學(xué)計(jì)劍教授與任科峰教授的指導(dǎo)與支持。

圖1 ROS響應(yīng)水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）動(dòng)態(tài)修復(fù)內(nèi)皮屏障，抑制血管再狹窄。病理階段：球囊損傷導(dǎo)致TJs破壞，ROS爆發(fā)誘發(fā)M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及平滑肌增生；修復(fù)階段：涂層靶向釋放抗氧化劑（清除ROS，修復(fù)TJs）與NO（激活內(nèi)皮遷移），逆轉(zhuǎn)M1/M2巨噬細(xì)胞極化，重建血管穩(wěn)態(tài)

【文章要點(diǎn)】

一、ROS清除與NO釋放水凝膠涂層

  OA@G-NO/B-EC水凝膠通過(guò)超聲靜電噴涂工藝精確制備，主要由可逆的苯硼酸咖啡酸酯前藥（B-EC）和大分子一氧化氮（NO）供體（G-NO）組成。二者通過(guò)席夫堿反應(yīng)與多巴胺修飾的氧化多糖（OA）在共噴涂過(guò)程中實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)自交聯(lián)。水凝膠能夠通過(guò)氫鍵、陽(yáng)離子-π等多重作用力與血管內(nèi)壁發(fā)生相互作用。雙動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵（席夫堿鍵+苯硼酸酯鍵）使得該水凝膠涂層能在ROS積累時(shí)逐步解聚，精準(zhǔn)釋放抗氧化劑咖啡酸酯和NO供體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在1 mM H?O?刺激下，藥物釋放率達(dá)到42%，ROS清除率超過(guò)85%。在300 μM H?O?刺激下，G-NO釋放量即達(dá)到60%。

圖2 OA@G-NO/B-EC凝膠涂層的制備與表征

二、加強(qiáng)內(nèi)皮緊密連接、減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

  涂層能夠有效恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞間TJs關(guān)鍵蛋白（如ZO-1、Claudin-5和JAM-A的表達(dá)分別增加26%、111%和54%），減少巨噬細(xì)胞的黏附與遷移（分別降低78%和19%），降低內(nèi)皮通透性（Evan blue和FITC-dextran的滲透分別減少64%和7%）。RNA測(cè)序分析表明，涂層通過(guò)上調(diào)TJs相關(guān)基因，抑制NF-κB通路，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)。

圖3 OA@G-NO/B-EC介入后內(nèi)皮間緊密連接和巨噬細(xì)胞滲透

三、即時(shí)涂層轉(zhuǎn)移、維持血管通暢性

  在大鼠腹主動(dòng)脈模型中，水凝膠涂層能迅速轉(zhuǎn)移到動(dòng)脈壁上，且該涂層未促進(jìn)血小板附著或聚集，無(wú)栓塞風(fēng)險(xiǎn)。30天后超聲顯示，OA@G-NO/B-EC涂層組血流速度積分（VTI）提升12%，血管內(nèi)徑擴(kuò)大17%。H&E染色顯示新生內(nèi)膜面積減少38%。

圖4 OA@G-NO/B-EC涂層球囊進(jìn)行體內(nèi)腹主動(dòng)脈擴(kuò)張

四、加速內(nèi)皮愈合和功能修復(fù)

  OA@G-NO/B-EC涂層顯著促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移（eNOS免疫熒光染色證實(shí)內(nèi)皮覆蓋率超70%），并恢復(fù)了內(nèi)皮TJs的結(jié)構(gòu)（TJs寬度從91.56 nm恢復(fù)至17.21 nm，接近正常水平）、提升相關(guān)蛋白表達(dá)和分布，為血管修復(fù)提供了長(zhǎng)效保護(hù)。該凝膠涂層能夠有效促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，防止再狹窄。

圖5 介入治療后主動(dòng)脈的內(nèi)皮覆蓋和屏障功能完整性

【結(jié)論與展望】

  本研究設(shè)計(jì)的新型ROS響應(yīng)水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）通過(guò)雙動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，功能協(xié)同：ROS觸發(fā)涂層崩解，釋放咖啡酸酯（清除ROS，修復(fù)內(nèi)皮TJs）與NO供體（促進(jìn)內(nèi)皮再生），提升TJs蛋白（ZO-1、Claudin-5、JAM-M）表達(dá)，降低內(nèi)皮通透性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，涂層球囊使血管壁面積恢復(fù)至近正常水平，炎癥因子顯著下降，內(nèi)皮覆蓋率提升；RNA測(cè)序證實(shí)其通過(guò)調(diào)控NF-κB/Nrf2通路重塑血管穩(wěn)態(tài)。該涂層具有重要轉(zhuǎn)化價(jià)值，適配超聲噴涂工藝，涂層厚度及降解速率精確可控，且可拓展至支架、人工血管、心臟瓣膜等器械表面，推動(dòng)局部藥物遞送技術(shù)的革新。

第一作者

  趙靜：浙大邵逸夫醫(yī)院特聘研究員，天津大學(xué)博士，浙江大學(xué)博士后。主要研究方向?yàn)樾难苤步槿氩牧霞氨砻娓男裕鞒謬?guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后自然科學(xué)基金等多個(gè)科研項(xiàng)目。近年來(lái)以第一/共一身份在Advanced Functional Material，ACS Nano，Acta Biomaterialia等國(guó)際著名期刊發(fā)表論文10余篇，授權(quán)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利3項(xiàng)，參編學(xué)術(shù)專(zhuān)著1章。并擔(dān)任Front. Bioeng. Biotechnol.審稿編輯，以及Exploration、VIEW及J. Zhejiang Univ., Sci., A等雜志青年編委。

通訊作者

  傅國(guó)勝：留德醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、浙江大學(xué)求是特聘醫(yī)師。現(xiàn)任浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科主任，浙江省心血管介入與精準(zhǔn)診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，心血管創(chuàng)新器械浙江省工程研究中心主任，浙江省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科心血管再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新學(xué)科帶頭人。長(zhǎng)期從事心血管臨床和基礎(chǔ)研究，是我國(guó)知名介入心臟病學(xué)專(zhuān)家，在復(fù)雜冠心病、瓣膜病介入治療領(lǐng)域具有較高的造詣。所領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)致力于缺血性心臟病再生修復(fù)治療和心血管介入器械的創(chuàng)新研究工作，近年來(lái)先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目子課題、省重點(diǎn)研發(fā)等多項(xiàng)重大科研項(xiàng)目，發(fā)表SCI論文50余篇，并榮獲2015年度浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

  黃翯：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長(zhǎng)，浙江省心血管介入與再生修復(fù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)女性健康學(xué)組委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)介入心血管病學(xué)分會(huì)委員，浙江省生物醫(yī)學(xué)工程協(xié)會(huì)心律專(zhuān)業(yè)委員會(huì)腔內(nèi)影像及干預(yù)學(xué)組副組長(zhǎng)。主要研究巨噬細(xì)胞動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展與糖尿病代謝紊亂，動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)與多組學(xué)研究整合工作，主持國(guó)家自然科學(xué)基金，浙江省領(lǐng)雁項(xiàng)目，浙江省自然科學(xué)基金，浙江省中醫(yī)藥重大項(xiàng)目，浙江省委省共建重點(diǎn)項(xiàng)目多項(xiàng)，負(fù)責(zé)并管理浙江省多臨床中心臨床及轉(zhuǎn)化研究。

  傅佳寅：浙江大學(xué)本科及碩士，新加坡南洋理工大學(xué)博士，美國(guó)康奈爾大學(xué)博士后，現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院特聘研究員。主要從事金屬可降解心血管支架材料,水凝膠載藥系統(tǒng)治療血管損傷后內(nèi)膜增生，人工血管及藥物涂層球囊等研究。承擔(dān)浙江省自然科學(xué)基金委探索青年項(xiàng)目1項(xiàng)，浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃青年創(chuàng)新項(xiàng)目1項(xiàng)，浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃一般項(xiàng)目1項(xiàng)。近5年發(fā)表SCI論文32篇，其中以第一作者或共同第一作者在Advanced Functional Material， ACS Nano，Bioactive Materials，Biomaterials，Small，Acta Biomaterialia，Trends in Biotechnoloqy等國(guó)際著名期刊上發(fā)表論文8篇，以第一發(fā)明人授權(quán)發(fā)明專(zhuān)利1項(xiàng)。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c05477