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上海市第一人民醫院馬小軍/東華大學何創龍 Bioact. Mater.：TME響應復合水凝膠靶向抑制MYC驅動型骨肉瘤生長與轉移

2025-01-17 來源：高分子科技

癌基因MYC是人類腫瘤中最常見的激活癌蛋白之一，近四分之一的骨肉瘤表現出MYC擴增，并表現出最差的臨床結果。純放療、化療、免疫治療對此類骨肉瘤的臨床療效較差，MYC擴增和免疫抑制腫瘤微環境（TME）的失調可能是抗腫瘤失敗的潛在原因。

近期，上海市第一人民醫院馬小軍/東華大學何創龍教授團隊開發了一種可注射的TME響應納米復合水凝膠，建立了靶向化療-化學動力學治療-免疫治療三聯療法來抑制MYC驅動型骨肉瘤的增殖和轉移（圖1）。針對骨肉瘤細胞中白介素11受體α（IL11Rα）的高表達特性，利用IL11修飾的脂質體包被裝載順鉑的MnO₂納米顆粒，設計出靶向高表達IL11Rα骨肉瘤的脂質體載藥體系（Cis/Mn@Lipo-IL11）。進一步地，利用活性氧響應水凝膠裝載有效的BET抑制劑NHWD-870和Cis/Mn@Lipo-IL11，構建了可注射TME響應的納米復合水凝膠（Cis/Mn/NH@PGP）。該納米復合水凝膠體系表現出良好的可注射性，同時呈現出活性氧響應性的降解與釋放，能夠有效提升藥物的局部富集率（圖2）。體外細胞實驗表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠釋放的NHWD-870可以下調骨肉瘤細胞中MYC基因的表達，有效增強骨肉瘤細胞的凋亡以及抑制其遷移（圖3）。此外，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠能夠誘導巨噬細胞的M1型極化，并通過ICD效應提高成熟DC細胞的比例（圖4）。動物實驗結果表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠可通過免疫調節改善免疫微環境，有效抑制原位骨肉瘤模型中的腫瘤生長，并且能夠抑制異位骨肉瘤模型中的腫瘤肺轉移（圖5-圖7）。因此，構建的Cis/Mn/NH@PGP水凝膠通過調節MYC和ICD水平提高了M1巨噬細胞和成熟DC細胞的比例，增強了腫瘤免疫，進而聯合靶向化療-化學動力學治療抑制MYC擴增型骨肉瘤的增殖和轉移。因此，該研究結果為MYC擴增型骨肉瘤的靶向聯合治療提供了一種有效策略。

圖1 Cis/Mn/NH@PGP的制備及抗腫瘤作用示意圖。

圖2 Cis/Mn/NH@PGP的理化表征。

圖3 Cis/Mn/NH@PGP體外靶向能力和抗腫瘤性能評價。

圖4 Cis/Mn/NH@PGP體外免疫激活性能評價。

圖5 Cis/Mn/NH@PGP在原位骨肉瘤模型中的抗腫瘤性能評價。

圖6 Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的抗腫瘤與腫瘤免疫效應評價。

圖7 Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的免疫激活與肺轉移抑制評價。

該研究以“TME-responsive nanocomposite hydrogel with targeted capacity for enhanced synergistic chemoimmunotherapy of MYC-amplified osteosarcoma”為題發表在中科院一區《Bioactive Materials》期刊。上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院骨腫瘤科副主任醫師馬小軍和東華大學生物與醫學工程學院何創龍教授、周小軍副研究員為通訊作者，上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院骨腫瘤科碩士研究生馬一超、賴鵬和同濟大學附屬養志康復醫院博士研究生沙洲為共同第一作者，該工作得到國家自然科學基金委、上海市科委等項目的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.01.006

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（責任編輯：xu）

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