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上海交通大學趙一雷教授團隊在硫酯酶聚酮環化機制研究上再獲新進展
2018-04-25  來源:中國聚合物網
關鍵詞:聚酮 生物合成

  近日,美國化學會期刊ACS Catalysis在線發表了上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室趙一雷教授團隊在硫酯酶聚酮環化機制研究上的最新進展“Theoretical Studies on the Catalytic Mechanism and Substrate Diversity for Macrocyclization of Pikromycin Thioesterase”(DIO:10.1021/acscatal.8b01156)。石婷副研究員為第一作者。

  在醫學臨床上多種常見的抗生素、抗真菌藥物、免疫抑制劑和抗癌藥物均屬于聚酮類化合物,它是一類微生物次生代謝產物。由于聚酮類化合物極其重要的藥用價值,聚酮合酶體系(PKS)自發現以來就備受關注,研究表明,該合成酶系中硫酯酶決定了聚酮母體的釋放效率及化學結構。繼2016年揭示紅霉素(DEBS)硫酯酶催化聚酮鏈環化反應的機制之后,趙一雷教授研究團隊繼續與白林泉教授團隊合作,對苦霉素硫酯酶的底物特異性展開了深入研究。

苦霉素催化環化反應的底物特異性分析 (上圖為兩種底物分子的催化環化反應勢能面,下圖為兩種底物分子的預反應態的3D結構示意圖)

  研究團隊構建了苦霉素pikromycin的兩種天然底物(十二元環10-deoxymethynolide(1)和十四元環narbonolide(2))所對應的研究體系(PIK-TE-1 和PIK-TE-2),運用分子動力學模擬(MD)、量子力學與分子力學聯用的QM/MM方法,分析了兩種底物形成“預反應態(PRS,prereaction state)”的難易程度,發現PIK-TE-1體系比PIK-TE-2體系更容易形成穩定的預反應態。同時,預反應態的結構特征分析表明,氫鍵和疏水相互作用在底物識別和產物釋放過程發揮了重要作用。此外,通過反應勢能面的計算發現,PIK-TE-1體系環化過程中底物末端羥基從re面方向親核進攻的環化反應能壘為16.3 kcal/mol,比從si面進攻的能壘要低3.6 kcal/mol,而相比于PIK-TE-2體系的re面進攻的反應能壘低4.1 kcal/mol,這與實驗結果相符。

  該研究結果不僅再次驗證了趙一雷研究團隊提出的“預反應態模型”(PRS model)在合成生物學酶分子機制研究中的廣泛適用性,而且進一步加深了科學家們對硫酯酶底物特異性的理解,為蛋白質工程提供了理論基礎。

  論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facscatal.8b01156

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(責任編輯:xu)
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