靶向蛋白降解(TPD)技術因其高度特異性,近年來在腫瘤治療中備受關注。其中,疏水標簽(HyT)作為新型TPD策略,通過引導熱休克蛋白HSP70識別靶蛋白實現降解,具備分子量更小、藥物利用度更高等優勢。然而,由于HyT進行蛋白降解需要在HSP70識別后發生,泛素化過程不能直接介導降解,導致HyT分子引起的蛋白降解效率有限。
低溫光熱治療(LTPTT)將組織加熱至41-45℃以實現對腫瘤細胞產生光熱損傷,可有效避免高溫帶來的正常組織損傷。然而LTPTT引起的HSP70的過表達提高了腫瘤細胞的熱損傷修復能力,阻礙了LTPTT的進一步發展,導致其治療效果有限。
本研究提出將HyT與LTPTT相結合協同增強腫瘤治療。利用LTPTT誘導HSP70高表達,而HyT“阻礙”HSP70的熱損傷修復功能,募集HSP70介導蛋白降解,從而增強TPD并提高LTPTT效果。基于此,研究團隊構建了以BRD4為靶點的HyT類降解劑JQ-HyT,并使用UCST型溫敏聚合物和聚多巴胺PDA包封JQ-HyT,開發了具備光熱響應能力的功能化納米平臺JQ-NP@PDA。該平臺在近紅外激光808 nm照射下可實現局部升溫,促進JQ-HyT釋放,以HSP70為媒介,實現TPD與LTPTT療效的協同增強。
小鼠皮下腫瘤實驗顯示:該納米平臺顯著提升了抗腫瘤效果。該策略不僅推動了基于HyT 的蛋白質降解劑的開發,還提高了 LTPTT 的療效。本研究提出的聯合療法有望在癌癥治療中得到廣泛應用。
2025年6月23日,相關成果“Synergistic Enhancement of Hydrophobic Tag with Low-Temperature Photothermal Technique for Cancer Therapy”發表于《Small》。天津工業大學為第一完成單位,天津工業大學高輝教授、馬飛賀研究員和余云健博士為共同通訊作者。本研究受到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目、天津市自然科學基金重點項目資助。
圖1. 熱處理與JQ-HyT聯合對BRD4降解及細胞毒性的影響。
圖2. 熱處理與JQ-HyT聯合機理。
圖3. 功能化納米平臺JQ-NP@PDA的制備與表征。
圖4. 使用JQ-NP@PDA進行低溫光熱和BRD4蛋白降解協同治療的細胞水平研究。
圖5. JQ-NP@PDA在小鼠模型中的抗腫瘤研究。
原文鏈接https://doi.org/10.1002/smll.202504000