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  心肌梗死（MI）是由冠狀動(dòng)脈閉塞缺血、缺氧所導(dǎo)致的不可逆的心肌損傷，是目前世界范圍內(nèi)心血管死亡和致殘的主要原因。心臟缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡，同時(shí)局部上調(diào)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解心臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），降低組織力學(xué)性能，導(dǎo)致梗死區(qū)域心室壁逐漸變薄，整體擴(kuò)張，加速心功能惡化。原位恢復(fù)梗死區(qū)域的血供，減輕ECM降解成為治療心肌梗死的潛在手段。研究證明心肌內(nèi)注射生物材料和生物活性因子（如血管生成因子或MMP抑制劑）利于心肌梗死后心功能的恢復(fù)，然而，目前仍沒有活性分子可同時(shí)實(shí)現(xiàn)在心肌損傷部位促血管新生及MMP抑制雙重功能。此外，心肌損傷隨著時(shí)間的推移表現(xiàn)出可變的疾病活動(dòng)，伴有病情加重和低疾病活動(dòng)期。現(xiàn)有的心肌內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)提供持續(xù)的藥物釋放，而與疾病活動(dòng)無關(guān)，這可能導(dǎo)致局部在高或低疾病活動(dòng)期的次或超治療藥物水平。因此發(fā)展一種疾病微環(huán)境響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)，將控制藥物的釋放以配合疾病的活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)按需釋放，才有可能達(dá)到最佳的治療效果。

  針對心肌損傷微環(huán)境的特點(diǎn)，戴建武研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種微環(huán)境控釋型功能化膠原水凝膠，它包含一種全新的生物大分子（GST-TIMP-bFGF），不僅可以抑制MMP活性減輕心肌ECM降解，而且可以響應(yīng)心肌梗死微環(huán)境釋放堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）促進(jìn)血管新生。

圖1. MMP響應(yīng)性水凝膠制備及藥物在大鼠MI模型損傷部位釋放過程的示意圖。(A)重組蛋白表達(dá)法制備GST-TIMP-bFGF。(B)采用化學(xué)交聯(lián)法將GSH修飾到膠原凝膠上，得到Gel-GSH。(C)將GST-TIMP-bFGF 與Gel-GSH 混合，通過GST 和GSH實(shí)現(xiàn)材料和因子的特異結(jié)合。(D)心肌梗死大鼠心肌內(nèi)注射混合水凝膠。(E)在損傷微環(huán)境中，MMP-2/9降解底物肽TIMP，釋放bFGF，實(shí)現(xiàn)血管生成和抑制MMP的雙重功能。

  微環(huán)境控釋的實(shí)現(xiàn)以生物活性因子與生物材料的結(jié)合為前提。谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）標(biāo)簽蛋白與谷胱甘肽（GSH）之間酶與底物的特異性作用可實(shí)現(xiàn)GST標(biāo)簽蛋白與GSH的特異結(jié)合。團(tuán)隊(duì)采用GST標(biāo)簽載體融合表達(dá)生長因子，提高了生長因子與交聯(lián)GSH膠原生物材料的結(jié)合能力。為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)MMP抑制及MMP響應(yīng)性釋放，又將MMP底物短肽(TIMP)插入GST標(biāo)簽與bFGF之間，構(gòu)建全新的生物大分子GST-TIMP-bFGF，通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明生物材料加載GST-TIMP-bFGF重組因子能夠抑制MMP活性，響應(yīng)MMP-2裂解釋放高活性bFGF。

圖2. GST-TIMP-bFGF/膠原-GSH的bFGF結(jié)合能力及MMP響應(yīng)性釋放分析。(A)GST-TIMP-bFGF與膠原-GSH體外結(jié)合的實(shí)驗(yàn)流程。(B) bFGF、GST-bFGF 、GST-TIMP-bFGF與膠原-GSH的結(jié)合曲線。(C)GST-TIMP-bFGF 與膠原、膠原-GSH 的結(jié)合曲線。(D)MMP介導(dǎo)的bFGF 在體外不同時(shí)間點(diǎn)的累計(jì)釋放。(E)體外釋放bFGF 的相對生物活性。(F-G)心肌梗死后不同時(shí)間點(diǎn)MMP-2表達(dá)的Western blot及其定量分析。(H)MMP響應(yīng)性水凝膠在體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)釋放bFGF的累積量。

  團(tuán)隊(duì)將GST-TIMP-bFGF/膠原-GSH的智能水凝膠注射到大鼠心肌梗死部位，通過HE、Masson、免疫組織化學(xué)染色、小動(dòng)物心臟超聲等方法綜合評價(jià)功能水凝膠對心肌梗死的治療效果。研究結(jié)果表明，功能水凝膠通過抑制MMP活性及生長因子按需釋放，可以增加損傷組織血管化，減輕心臟重構(gòu)，明顯改善心功能。這種材料有望成為治療缺血性心臟病的新手段，同時(shí)由于MMP在多種損傷中高表達(dá)以及GST-GSH系統(tǒng)的靈活便捷特點(diǎn)，此特異結(jié)合及微環(huán)境控釋技術(shù)有望拓展應(yīng)用于多種材料及生長因子緩釋，促進(jìn)不同組織再生。

圖3. 注射MMP響應(yīng)性水凝膠后30天心功能明顯改善。(A)心肌梗死大鼠心肌內(nèi)注射MMP響應(yīng)性水凝膠。(B)各組代表性心臟超聲圖。(C)舒張末期左室內(nèi)徑。(D)收縮末期左室內(nèi)徑。(E)左室短軸縮短分?jǐn)?shù)。(F)射血分?jǐn)?shù)。

  該研究結(jié)果于2019年8月13日在線發(fā)表于Advanced Materials （DOI：10.1002/adma.201902900）。論文的第一作者為中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所博士后范彩霞，共同第一作者為中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所博士生施家佳，通訊作者為戴建武研究員，共同通訊作者為中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所趙燕南副研究員。該工作得到中國科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目《組織器官再生與損傷修復(fù)，ZDRW-ZS-2016-2》的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201902900