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  南開大學生命科學學院/藥物化學生物學國家重點實驗室趙強教授研究團隊在Advanced Science上在線發表題為“An Injectable Dual-Function Hydrogel Protects Against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating ROS/NO Disequilibrium”的研究論文。該研究設計制備了一種具有病理微環境響應功能的可注射水凝膠，其能夠在活性氧（ROS）刺激下釋放一氧化氮（NO），從而調節心肌缺血/再灌注（I/R）損傷后的ROS/NO失衡，有效發揮NO心肌保護功能，促進梗死心肌的修復再生。

  一氧化氮作為一種重要的氣體信號分子，在心血管修復再生和穩態調節中發揮重要作用。課題組前期的研究工作發現NO具有重要的心肌保護作用，利用生物材料局部可控遞送NO可有效改善心梗后的心肌組織修復再生（Nat Commun 2021, 12: 4501）。然而缺血再灌注后產生的過量ROS不僅會加劇組織損傷，而且嚴重降低NO的生物利用度。因此，新一代NO藥物應同時具有釋放NO和清除ROS的功能。

  針對I/R損傷后的病理學特征，該團隊設計了一種硼酸酯基團保護氮烯醇一氧化氮供體分子，其可以與ROS反應并分解釋放NO。他們進一步將該前藥分子與殼聚糖載體材料結合，制備成可注射水凝膠（CS-B-NO）。在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型中應用CS-B-NO水凝膠，能夠有效抑制心肌缺血損傷、減少心肌細胞凋亡，促進血管新生并改善心臟重構。

  研究團隊利用近紅外活體熒光成像、化學發光、電子順磁共振等多種分析手段系統考察了體內/外活性氧和一氧化氮的變化水平，充分證實CS-B-NO水凝膠可以調節缺血/再灌注損傷后局部ROS/NO失衡。進一步的分子機制研究發現： CS-B-NO水凝膠通過促進Keap1的S-亞硝基化修飾激活Nrf2信號通路，保護心臟免受氧化應激，從而恢復氧化還原平衡。另一方面，CS-B-NO水凝膠能夠降低NF-κB上游抑制劑的磷酸化，進而抑制NF-κB信號通路的激活及下游促炎因子的表達，進一步調節I/R后的炎癥反應。

  該雙功能水凝膠（CS-B-NO）與上一代NO水凝膠（CS-NO）（Biomaterials 2013, 34: 8450; Biomaterials 2015, 60: 130.）相比，由于其同時具有NO釋放和ROS清除的功能，從而有效地提高了NO的生物利用度，顯著增強了治療效果。同時，還可以有效降低過氧亞硝酸鹽水平，減少對缺血心肌的進一步損傷。

  南開大學生命科學學院博士研究生郝天、錢盟為本文共同第一作者，趙強教授為本文的通訊作者。天津醫科大學藥學院劉陽平教授、侯靜麗副教授和南開大學醫學院車永哲教授在多方面給予了指導和幫助。該工作得到了國家自然科學基金（創新群體項目81921004；杰青項目81925021；面上項目81871500）、國家重點研發計劃戰略性國際科技合作重點專項（2018YFE0200503）和天津市杰出青年科學基金（18JCJQJC46900）的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105408