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  生物大分子自組裝成纖維狀納米結構是原核生物和真核生物機體內普遍存在的一個生理過程，對細胞的生命活動至關重要。由于形態獨特和結構有序、以及具有良好的生物降解性和較低的免疫原性，多肽已經成為生物醫學領域的一顆新星，廣泛應用于多功能納米載體的設計中，在抑制腫瘤進展方面顯示出巨大的潛力。然而，目前報道的自組裝多肽纖維用于生物醫藥研究存在以下兩方面的問題：1）多肽納米纖維溶解性普遍較差，無法實現直接靜脈給藥；2）體內生理條件復雜多變，自組裝的多肽結構單元在特定靶標部位自組裝形成納米結構的過程不可控。因此，提高納米纖維的溶解度以及增強納米纖維自組裝的腫瘤微環境響應性是目前亟需解決的一大難題。

  基于多肽FFKY結構，通過PEG修飾得到一種具有細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）響應的多肽納米給藥系統（PEG-TGA-NapFFKY），并包載化療藥物阿霉素，可在細胞內實現從三維膠束向一維納米纖維的重組過程，從而發揮協同化療的作用（圖1）。

圖1. 腫瘤細胞中GSH響應性PEG-TGA-NapFFKY多肽納米制劑從三維膠束到一維納米纖維的重組示意圖。（i）TGA提供的二硫鍵發生細胞內高GSH水平響應性斷裂。（ii）DOX從膠束中釋放后作用于細胞核。（iii）游離多肽單元在細胞內形成自組裝的納米纖維，發揮協同化療作用。

  該納米制劑具有良好的溶解性，形成的球形膠束粒徑為192nm，電位接近中性，載藥量可達4.6%，具有良好的分散性。同時，在不同水平均表現出良好的GSH響應性降解及自組裝形成納米纖維的能力；且形成的納米纖維剛性較強，長度可達2μm左右，呈致密網狀結構。作者首先從細胞水平上驗證了自組裝的多肽納米纖維能夠與阿霉素發揮良好的協同化療作用，隨后作者對其協同化療作用的機制進行初步探索，通過對細胞表面形態、細胞骨架以及細胞因子等方面的研究，結果如圖2所示，納米纖維由于具有一定剛性，能夠對腫瘤細胞細胞表面形態、空間結構、鈣離子等相關細胞因子水平產生較為顯著的影響，從而抑制腫瘤細胞活性。

圖2. PEG-TGA-NapFFKY多肽納米制劑協同化療作用的機制研究。A.腫瘤細胞表面結構形態變化；B. 腫瘤細胞骨架變化；C. 腫瘤細胞內鈣離子濃度變化。

  基于良好的體外研究成果，作者進行了一系列的體內實驗，結果如圖3所示，證實PEG-TGA-NapFFKY多肽納米制劑能夠充分借助EPR效應靶向腫瘤組織，且與化療藥物阿霉素發揮出理想的協同抗腫瘤效果。同時，腫瘤組織切片中清晰可見的自組裝納米纖維進一步表明多肽制劑在體內具備良好的GSH響應性降解以及自組裝形成納米纖維的能力，與體外一系列實驗結果相一致。這項工作將為新型細胞內酶響應性藥物遞送系統的合理設計，以及從三維膠束到一維納米纖維重組的研究，提供新的思路。

圖3. PEG-TGA-NapFFKY多肽納米制劑的體內分布及抗腫瘤效果。A. 活體熒光分布；B. 體內抑瘤曲線；C. 腫瘤組織切片; D. TUNEL染色。

  相關成果以名為《Intracellular Restructured Reduced Glutathione-Responsive Peptide Nanofibers for Synergetic Tumor Chemotherapy》發表在Biomacromolecules（Biomacromolecules 2020 21 (2), 444-453）。論文第一作者為浙江大學藥學院碩士生郭望葳，通訊作者為浙江大學藥學院韓旻副教授和高建青教授。該項研究工作得到了國家自然科學基金（81673022，81572952, 81373346）等支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b01202