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  光動(dòng)力學(xué)治療是腫瘤治療的有效手段，但腫瘤的乏氧微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致光動(dòng)力學(xué)治療時(shí)氧氣供應(yīng)不足而影響治療效果。另外，光動(dòng)力學(xué)治療時(shí)生成的活性氧會(huì)導(dǎo)致保護(hù)性的細(xì)胞自噬，抑制癌細(xì)胞凋亡。針對(duì)腫瘤的乏氧微環(huán)境和保護(hù)性細(xì)胞自噬，浙江大學(xué)計(jì)劍、金橋課題組將呼吸作用抑制劑3-溴丙酮酸引入到光動(dòng)力學(xué)治療體系中，通過(guò)3-溴丙酮酸抑制細(xì)胞呼吸作用減少氧氣的消耗而改善乏氧微環(huán)境。另一方面，3-溴丙酮酸還能極大提高細(xì)胞自噬水平，使自噬從促細(xì)胞生存轉(zhuǎn)化為促細(xì)胞死亡，提高個(gè)光動(dòng)力學(xué)治療的療效，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在ACS Nano（DOI: 10.1021/acsnano.0c01350）上，論文的第一作者為浙江大學(xué)高分子系博士生鄧永巖，通訊作者為金橋副教授。

  光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)，ROS也是細(xì)胞自噬行為的重要誘因。PDT誘導(dǎo)的自噬通常被認(rèn)為是一種細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)，抑制癌細(xì)胞凋亡。此外，乏氧是實(shí)體瘤的顯著特征，乏氧相關(guān)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的上調(diào)與腫瘤轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)。同時(shí)，乏氧環(huán)境會(huì)減弱ROS的生成，也是PDT的一大阻礙。一些研究通過(guò)增加氧氣供應(yīng)量來(lái)改善腫瘤乏氧，而通過(guò)抑制細(xì)胞氧氣消耗的途徑也有望提高乏氧腫瘤的治療效果。

  針對(duì)乏氧腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療的主要問(wèn)題，浙江大學(xué)計(jì)劍、金橋課題組利用3-溴丙酮酸（3BP）作為自噬促進(jìn)劑和缺氧改善劑，提高乏氧腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療效果。3BP能夠通過(guò)下調(diào)己糖激酶（HK）-Ⅱ和甘油三磷酸脫氫酶（GAPDH）來(lái)抑制細(xì)胞糖酵解和細(xì)胞呼吸作用，減少細(xì)胞O₂消耗，緩解腫瘤乏氧，增加ROS的生成；同時(shí)抑制細(xì)胞ATP生成，導(dǎo)致細(xì)胞饑餓誘導(dǎo)的過(guò)度自噬，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)pH敏感鍵將3BP連接在基于α-環(huán)糊精（CD）與聚乙二醇的超分子納米平臺(tái)中，共傳遞光敏劑二氫卟吩e6（Ce6），制備了3BP和Ce6共傳遞超分子納米載體（CD-Ce6-3BP NPs），從3BP誘導(dǎo)的促死亡自噬和缺氧緩解兩方面增強(qiáng)的光動(dòng)力學(xué)治療效果（圖1）。另外，乏氧緩解有利于抑制HIF-1α因子，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

圖1. CD-Ce6-3BP NPs納米載體共傳遞Ce6和3BP通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)度自噬和緩解腫瘤乏氧增強(qiáng)光動(dòng)力學(xué)治療效果，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理。

  體外實(shí)驗(yàn)表明CD-Ce6-3BP NPs能夠有效抑制HK-Ⅱ和GAPDH的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)氧氣的消耗降到了原來(lái)的50%以下，并抑制了細(xì)胞內(nèi)ATP生成。3BP與PDT的聯(lián)合能使自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II/LC3-I的比值大大升高，同時(shí)自噬底物蛋白p62的表達(dá)量減少，這證明細(xì)胞自噬水平產(chǎn)生了極大的提高（圖2）。通過(guò)細(xì)胞毒性和凋亡實(shí)驗(yàn)證明CD-Ce6-3BP NPs產(chǎn)生誘導(dǎo)的細(xì)胞過(guò)度自噬將自噬作用從促生存轉(zhuǎn)變?yōu)榇偎劳�。另外�?BP的引入還有效抑制了HIF-1α因子，和光敏劑Ce6共同作用后，顯示出最強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

圖2. CD-Ce6-3BP NPs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬作用。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣證明了CD-Ce6-3BP NPs能夠改善腫瘤乏氧和增強(qiáng)細(xì)胞自噬，提高了光動(dòng)力學(xué)治療效果。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)還探究了制備的CD-Ce6-3BP NPs在高轉(zhuǎn)移性4T1細(xì)胞上的功效，發(fā)現(xiàn)CD-Ce6-3BP NPs能夠抑制腫瘤中HIF-1α因子的表達(dá)，同時(shí)抑制腫瘤從小鼠乳腺向肺的轉(zhuǎn)移，顯示出優(yōu)異的治療效果。該研究為提高乏氧腫瘤的光動(dòng)力學(xué)治療效果及腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制提供了新的思路。

圖3. CD-Ce6-3BP NPs抑制HIF-1α因子，緩解腫瘤乏氧，增強(qiáng)光動(dòng)力學(xué)治療效果。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01350