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  癌癥仍然威脅著人類的健康，近年來腫瘤免疫治療得到了廣泛的關注。這種療法通過刺激宿主免疫系統來對抗癌癥，恢復抗腫瘤免疫功能。然而低反應率和副作用等限制了其進一步廣泛應用。生物材料特別是水凝膠材料在增效腫瘤免疫治療發面有著巨大的潛力。

  近日，蘇州大學汪超教授團隊利用生理學觸發形成的紅細胞凝膠用于癌癥的光免疫治療。研究者發現皮下注射紅細胞后可在短時間內由血小板、凝血酶等生理信號觸發形成紅細胞凝膠。此外，作者意外的發現，由于紅細胞凝膠的深紅色特點，紅細胞凝膠可在近紅外光照下升溫。因此作者將免疫佐劑咪喹莫特（R837）與紅細胞通過疏水相互作用裝載到紅細胞磷脂雙層膜中，通過瘤內注射，利用808nm近紅外光進行治療。

  首先作者利用掃描電鏡及凝膠的流變性能證明了紅細胞凝膠在體內的形成，其次利用共聚焦結果證實了紅細胞凝膠的形成是由于體內血小板、凝血酶等生理信號的觸發。通過光熱后淋巴結處熒光信號增強，表明局部注射后光照促使藥物釋放，遷移至腫瘤附近的引流淋巴結。淋巴結的免疫細胞流式分析結果表明激光治療促進了R837釋放到附近的淋巴結，并誘導大量免疫細胞特別是抗原呈遞細胞的激活。

圖1: a)紅細胞凝膠聯合免疫佐劑R837的光免疫治療獲得全身治療應答的機制, b)注射前流動態的紅細胞, c)皮下注射紅細胞前后, d)5分鐘后紅細胞凝膠在皮膚下形成, e)紅細胞及紅細胞凝膠的掃描電鏡圖像, f)紅細胞及紅細胞凝膠的彈性(G’)模和粘性(G”)模的應變和頻譜, g)紅細胞及紅細胞凝膠的共聚焦熒光圖像。

圖2:a)皮下注射的紅細胞在近紅外激光照射方案說明, b) 注射PBS或紅細胞的小鼠在808 nm激光照射下的熱成像圖, c)150 μL PBS和紅細胞在不同激光強度下的升溫曲線, d)不同溫度下紅細胞凝膠中的藥物釋放, e)紅細胞和紅細胞(L+)共聚焦熒光圖像, f)淋巴結熒光成像, g)熒光染料對應的定量平均熒光強度(MFI)在淋巴結中的表達, h)淋巴結中DiD陽性細胞的百分比, i)淋巴結共聚焦熒光圖像, j)淋巴結中巨噬細胞的百分比, k-l)R837@RBCs或R837@RBCs (L+)處理后后巨噬細胞的表達, m)淋巴結中樹突狀細胞的百分比, n-o)R837@RBCs或R837@RBCs (L+)處理后樹突狀細胞的表達。

  在皮下結腸癌模型中證實了R837@RBCs結合光熱治療具有明顯的抗腫瘤效果，小鼠血清中TNF-α和IFN-γ的濃度顯著升高，此外，該實驗組的小鼠中，CD8⁺和CD4⁺ T細胞的比例和數量也明顯增加。為了進一步研究免疫反應的特異性、功能性和持久性，第44天在所有存活的小鼠另一邊再次接種同源CT26癌細胞。結果清楚地證明了免疫佐劑R837在小鼠中產生的長期免疫記憶效應可以保護腫瘤的復發。流式結果和Elisa結果表明成功激活抗腫瘤免疫記憶反應，有效預防腫瘤復發。此外，R837@RBCs結合光熱治療也能預防遠端腫瘤的生長。

圖3:a) R837@RBC結合 PTT抑制腫瘤生長治療示意圖, b)單個腫瘤生長動力學, c)不同治療后各組平均腫瘤生長曲線, d)對照組和治療組小鼠體重測定, e)不同處理的生存曲線, f-g)不同處理后第7天分離的小鼠血清細胞因子水平, h)腫瘤浸潤T細胞的代表性流式細胞術分析, i)腫瘤中CD4⁺ T細胞百分比的定量, j)腫瘤中CD8⁺ T細胞百分比的定量, k-l)腫瘤浸潤T細胞CD4⁺占CD45⁺ T細胞的比例，CD8⁺占CD45⁺ T細胞的比例。

圖4:a-b)第一次切除腫瘤后74天再接種的腫瘤生長曲線和存活率, c)具有代表性的流式細胞術分析和定量分析, d)T_cm和T_em在脾臟中的百分比, e-g)在體外加入腫瘤裂解液(抗原)再刺激脾細胞后TNF-α,IL-2, IFN-γ的分泌水平, h)接種CT26的小鼠再挑戰4T1, i)腫瘤生長曲線和j)再挑戰腫瘤生存率。

  相關成果以”Physiologically Triggered Injectable Red Blood Cell-Based Gel for Tumor Photoablation and Enhanced Cancer Immunotherapy”為題發表在Biomaterials上。論文的第一作者為蘇州大學功能納米與軟物質研究院碩士研究生費姿穎，通訊作者為蘇州大學汪超教授，共同通訊作者為東京工業大學Atsushi Maruyama教授與蘇州大學功能納米與軟物質研究院范親博士。

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961221000764