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  先天性氣管狹窄是一種罕見的氣道阻塞性疾病，在先天性心臟病（先心病）患兒中并不少見，約占先心病患兒的1.5%左右。這些患兒早期出現反復呼吸道感染、呼吸窘迫、嚴重低氧血癥等，嚴重威脅患兒生命。氣管是由外層透明軟骨組織、中層富含血供的結締組織以及內層上皮組織等構成的扁圓形開放管腔，其中，外層軟骨組織主要起支撐作用，以防止因呼吸運動使氣管內外壓強改變而引起氣管塌陷或閉塞。由于氣管結構的復雜性，其對外科手術治療提出了巨大的挑戰。若能在體外構建出與正常氣管軟骨具有相似結構和功能的軟骨組織，再通過手術移植替代狹窄段氣管，則有可能為長段氣管狹窄的治療提供新的解決方案。

  然而，氣管軟骨是一種皮下環境中的軟骨組織，與關節軟骨缺損的修復不同，皮下環境中軟骨缺損的修復一直是國際性難題，其主要困境在于：將具有臨床應用前景的干細胞（如骨髓間充質基質細胞）構建的軟骨組織植入關節微環境時，很容易形成穩定的軟骨組織，但是植入皮下微環境時，卻很容易骨化或纖維化從而喪失軟骨的表型和功能。其主要原因是皮下環境血管豐富，分化而來的軟骨組織難以抵抗血管的入侵進而發生骨化，但是目前尚無很好的解決辦法。

  鑒于此，國家兒童醫學中心（上海）/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心心臟中心李奮教授和張浩教授團隊通過靜電紡絲技術設計了一種載Axitinib的膠原/PCL納米纖維膜，該膜能夠在體內局部緩慢而持續地釋放一種抗血管化藥物-Axitinib，從而為干細胞誘導分化而來的軟骨組織在植入皮下時創造一個類似于關節腔一樣的無血管化微環境，維持其軟骨組織表型的穩定。該成果以“An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells”為題發表在近日的《Advanced Science》上。

  在該工作中，研究人員首次通過材料學的方法，對細胞生活的微環境進行改造，通過靜電紡絲技術設計制備了一種新型抗血管化納米纖維膜，將骨髓間充質基質細胞誘導而來的軟骨組織用該膜包裹后，能夠在軟骨組織周圍形成一個抑制血管化的微環境，保護干細胞誘導分化而來的軟骨細胞在未成熟階段免遭血管的侵蝕。并且隨著外源性抗血管化物質Axitinib的完全釋放，新生的軟骨組織能夠在皮下環境中逐漸成熟并自身分泌足夠的抗血管化物質，從而維持其長期的穩定。最后，研究人員對納米纖維膜包裹的軟骨組織進行轉錄組學測序，結果表明：持續釋放Axitinib的納米纖維膜在皮下環境中能夠創造一個無血管、低氧、低免疫反應的微環境，在這個微環境中Timp 1的表達明顯升高，而基質金屬酶的活性則顯著受到抑制，提示TIMP1在此過程中扮演了一個關鍵角色并有可能成為一個新的治療靶點。  

實驗設計示意圖：a）通過靜電紡絲制備載Axitinib的PCL/膠原納米纖維膜。b)構建骨髓間充質基質細胞誘導來的軟骨組織。c) 將構建的軟骨組織用納米纖維膜包裹并植入裸鼠皮下。d) 體內局部環境中持續釋放的Axitinib能夠有效地抑制血管的生成，從而為軟骨組織創造一個無血管化的微環境，穩定其表型。

  上海兒童醫學中心心內科博士研究生冀天基，上海市小兒先天性心臟病研究所助理研究員馮蓓（兼共同通訊作者），心內科主任醫師沈捷為論文共同第一作者，心內科主任醫師李奮和心胸外科主任醫師張浩為論文共同通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金以及上海市自然科學基金的支持。

  論文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100351  

  下載：An avascular niche created by axitinib-loaded PCL/collagen nanofibrous membrane stabilized subcutaneous chondrogenesis of mesenchymal stromal cells