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  合成高載藥量的納米藥物一直是一項極具挑戰的任務，而實現此類納米藥物的普遍適用、連續化、大規模生產更是難上加難。近日，四川大學李旭東教授、陳君澤教授與香港城市大學譚超良教授團隊合作，提出了一種基于多酚-氨基酸縮合物的可擴展材料庫，成功實現了超高載藥量納米藥物的高效連續生產。該研究成果發表在Advanced Materials期刊上。

研究亮點：

  多功能材料庫：本研究通過選擇不同的氨基酸，提供了一種多酚-氨基酸縮合物膠體球材料庫。該策略能夠精確調控載體的關鍵特性，如載藥能力、生物活性、臨界聚集濃度等，為不同應用場景提供了多樣化的選擇。

  超高載藥量：通過溶劑介導的縮合物分解與重組，紫杉醇（PTX）的載藥量最高 86%。對于多種難溶性藥物分子，載藥量均超過50%，顯示出廣泛的適用性。

  連續化生產：利用微流控技術，納米藥物的生產效率可達5 mL/min（每天36克），且納米顆粒的尺寸可精確調控，多分散指數（PDI）低于0.2。

研究背景：

  目前，約40%的市場化藥物和90%的臨床候選藥物存在水溶性差的問題，導致其生物利用度低、療效受限。傳統的納米藥物遞送系統通常載藥量較低（<10%），需要多次給藥和大劑量載體，增加了治療復雜性和潛在的健康風險。因此，開發高載藥量的納米藥物遞送系統迫在眉睫。將藥物通過研磨、超聲處理和高壓均質化等方法粉碎至納米尺度，是生產高藥物含量納米顆粒（如納米晶藥物）的最直接方法之一。然而，這種方法通常需要高能量或高壓輸入，且尺寸縮減的效率受到限制，特別是對于100納米以下的納米顆粒。此外，該過程通常需要使用專門的穩定劑。乳液法和納米沉淀法是廣泛用于制備載藥聚合物納米顆粒的技術。使用聚合物薄膜水化法制備聚(2-噁唑啉)聚合物納米顆粒時，共載紫杉醇（PTX）和姜黃素的載藥量可達56%。與乳液法相比，納米沉淀法提供了更簡單、更具成本效益的方法，并且無需外部能量輸入。通過機器學習和高通量實驗的廣泛篩選，已經鑒定出幾種具有高載藥量的自組裝納米顆粒。此外，利用定量結構-納米顆粒組裝預測（QSNAP）模型開發了一種基于染料的靶向遞送系統，該系統實現了極高的載藥水平。一種濃度控制的連續納米沉淀法，稱為鹽誘導納米沉淀法，已被開發用于制造載藥量高達66.5 wt%的聚合物納米顆粒。冰模板法也被報道用于制備無載體納米藥物。但是這些方法的連續生產受到多種原因的限制。

  微流控納米沉淀技術通過利用流體擴散、混合、乳化或其組合，實現了各種納米材料的連續生產。微流控技術具有顯著的優勢，包括自動化、提高生產效率和可重復性。微流控系統中對流體混合動力學和環境參數的精確控制優化了自組裝過程，促進了快速生產。微流控設備的封閉性質也支持無菌顆粒制備。盡管微流控技術已應用于合成各種載藥納米顆粒，但所得載體通常表現出低載藥量。例如，使用流動聚焦微流控設備時，mPEG-PLGA對姜黃素的最高載藥效率為3.4%。在使用微流控技術組裝的紫杉醇載藥PLGA納米顆粒中，載藥量范圍約為1%至7%。微流控技術是生產納米藥物的重要新興技術，但在生產高載藥量納米藥物領域仍鮮有探索。

創新方法：

  李旭東教授團隊一直致力于通過天然酚類化合物開發治療性納米功能材料，例如基于氧化偶聯的多孔微球（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4179?4182），粒徑精確可控的蛋白多酚納米粒（J. Mater. Chem. B, 2018,6, 1373），聚合多酚多功能材料（ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 34, 37914-37928；ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 30, 33550-33563；ACS Sustainable Chemistry & Engineering；J. Mater. Chem. B 2023, 11, 11505-11518），可食用超小多酚納米酶（Chemical Engineering Journal 500 (2024) 157090）。

  此研究中團隊以天然茶多酚（EGCG）為原料，通過選擇不同的氨基酸，構建了一個多酚-氨基酸膠體球庫，這些膠體球具備可重復解組裝和再組裝的性能。研究人員，利用微流控技術膠體球的性能結合，同時實現了高載藥量和連續高通量生產。該研究不僅為納米藥物的高效生產提供了新思路，還為解決難溶性藥物的遞送難題提供了創新方案。基于多酚的納米載體不僅具有高載藥量，還具備優異的生物相容性和治療效果，未來有望在腫瘤治療、炎癥性疾病治療等領域發揮重要作用。

  論文信息：

  A Library of Polyphenol-Amino Acid Condensates for High-Throughput Continuous Flow Production of Nanomedicines with Ultra-High Drug Loading
  Zeng Yi, Xiaomin Ma, Qiulan Tong, Lei Ma, Yunfei Tan, Danni Liu, Chaoliang Tan*, Junze Chen*, Xudong Li*（李旭東，四川大學）
  Advanced Materials, 2025, DOI: 10.1002/adma.202417534

  https://doi.org/10.1002/adma.202417534

第一作者信息介紹

  易增，四川大學生物醫學工程學院專職科研崗副研究員。主要從事“天然酚類功能材料和納米藥物” 在組織修復、消化系統疾病和腫瘤防治相關研究，在Advanced Materials, Chemical Engineering Journal，Green Chemistry, ACS Appl. Mater. Interfaces, ACS Sustainable Chemistry & Engineering, Carbohyd. Polym., J. Mater. Chem. B, ACS Biomaterials Science & Engineering, Colloids and Surfaces B Biointerfaces, ACS Applied Nano Materials等期刊發表系列SCI論文，研究成果入選ACS Editors’ Choice編輯推薦亮點文章，J. Mater. Chem. B HOT paper欄目，獲授權國家發明專利4項。

  馬曉敏，四川大學華西醫院專職科研崗副研究員。獲得國家自然科學基金青年項目，四川省自然科學基金青年項目等多項基金的支持。主要從事“新型遞送平臺的構筑及其在呼吸系統相關疾病精準診療中的應用研究”，在Adv. Mater.、Adv. Healthc. Mater.、Chem. Eng. J.、Carbohyd. Polym.、ACS Appl. Mater. Interfaces、Inorg. Chem.、J. Mater. Chem. B、ACS Sustainable Chem. Eng.、Colloid. Surface. B及ACS Appl. Nano Mater.等期刊發表多篇SCI論文。

通訊作者信息介紹

  譚超良，香港城市大學電機工程系終身副教授，博導，國家優秀青年基金（港澳）獲得者（2021）。2024年當選“國際先進材料協會會士”，2018-2024年連續7年入選“全球高被引科學家”（科睿唯安），2020-2024年連續5年入選“世界前2%科學家”（斯坦福大學），2022-2024年連續3年入選“全球頂尖前10萬科學家”榜單（全球學者庫）。研究涉及二維材料、電子器件、光電探測器、人工智能芯片、生物納米材料和納米醫學等多學科交叉領域。在Nature、Nat. Nanotechnol.、Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Adv. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等國際知名期刊上發表SCI論文190余篇，其中39篇入選ESI高被引論文，論文總引用33000余次，H因子83，擔任《Smart Materials and Devices》副主編，擔任《物理化學學報》、《Science Bulletin》、《Nanomaterials》和《Energies》編委，2023年Advanced Materials期刊“明日之星”，2022年Small期刊“明日之星”，2023年Materials Chemistry Frontiers期刊和2021年Journal of Materials Chemistry A期刊“新銳科學家”。

  陳君澤，四川大學特聘研究員，博導，四川大學雙百人才項目入選者。主要從事納米異質結構的液相制備與性能研究。已在Nat. Chem.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem. Rev. 等國際著名SCI學術期刊上發表論文40余篇，他引8000余次。授權專利3項。

  李旭東，四川大學二級教授，博導，在天然茶多酚功能納米化方面取得了一系列研究成果，包括天然氨基酸誘導的茶多酚自組裝、模塊化靈活調控茶多酚納米粒性能、茶多酚協同光動治療、純天然多酚防曬乳劑、茶多酚-姜黃素聯合治療AKI和茶多酚Pickering乳劑系列工作。這些工作將天然茶多酚功能分子轉化為具有功能作用的載體平臺，為天然多酚新型納米材料的合理設計和制備提供了新的平臺技術，將極大推進天然多酚新材料的開發應用。長期從事組織修復與再生用納米結構/功能生物材料和植物多酚資源利用的研究，先后承擔國家973計劃項目課題、國家自然科學基金委項目和四川省科技攻關項目。發表一系列的研究論文和獲十多個授權國家發明專利，論文成果入選英國皇家化學會、美國化學會和自然中國研究亮點推薦。