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南方醫大沈折玉教授 Biomaterials: 中空介孔三氧化二鐵納米藥物介導的瘤內Fe3+/2+循環催化用于大腫瘤鐵死亡治療

2024-11-01 來源：高分子科技

近年來，鐵死亡（ferroptosis）作為一種新型的程序性細胞死亡方式，因其在腫瘤治療中的潛力而受到廣泛關注。鐵死亡依賴于細胞內鐵離子和脂質過氧化（LPO）的積累，與傳統的凋亡、自噬和壞死等細胞死亡方式不同，為腫瘤治療提供了一種新的策略。然而，內源性鐵通常儲存在血紅蛋白、肌紅蛋白、鐵蛋白和轉鐵蛋白中，這顯著限制了腫瘤鐵死亡的治療效率。因此，直接將外源性鐵（Fe）輸送至腫瘤區域，是提升鐵死亡療法效果的一種傳統而有效的策略。盡管Fe²⁺能夠通過Fenton反應產生羥基自由基（?OH），并在此過程中轉化為Fe³⁺（Fe²⁺ + H₂O₂ = Fe³⁺ + ?OH + OH^-）。然而，Fe³⁺通過另一Fenton反應逆轉為Fe²⁺的速率卻很緩慢（Fe³⁺ + H₂O₂ = Fe²⁺ + ?OOH + H⁺）。這一緩慢的轉化過程嚴重限制了鐵死亡療法在治療大腫瘤方面的療效。

南方醫科大學沈折玉教授課題組長期聚焦于磁共振成像（MRI）造影劑及其腫瘤治療應用研究，在近期工作基礎上（Adv. Mater. 2024, 36, 2313212; Adv. Mater. 2024, 36, 2309562; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318530; Adv. Mater. 2023, 35, 2305932; ACS Nano 2023, 17, 11492-11506; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2209278; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2213921; Adv. Sci. 2023, 10, 2205109; Biomaterials 2023, 302, 122300），本研究提出了一種腫瘤內Fe^3+/2+的循環催化的策略，以實現Fe³⁺向Fe²⁺的高效循環轉化，從而持續產生?OH，增強鐵死亡療法的效率，并最終實現對大型腫瘤模型的理想治療。具體地，沈折玉教授與陳超敏教授合作，帶領團隊成員創新性地制備了一種新型的中空介孔氧化鐵納米粒子（HMISN），該納米粒子通過在其空心核心中裝載順鉑（CDDP）和釓-聚丙烯酸螯合物（GP），并在其表面修飾漆酶（LAC），成功合成了一種復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC，實現了腫瘤內Fe^3+/2+的循環催化（圖1）。在酸性腫瘤微環境中，這些成分能夠逐漸釋放。漆酶和CDDP分別通過催化氧氣（O₂）和激活腫瘤內的NADPH氧化酶，產生大量的超氧陰離子（O₂?^-），O₂?^-隨后將Fe³⁺還原成Fe²⁺（Fe³⁺ + O₂?^- → Fe²⁺ + O₂, k = 5 × 10⁷ M^-1 s^-1），而Fe²⁺能進一步與腫瘤微環境中的H₂O₂發生Fenton反應，生成Fe³⁺和?OH。這個過程中，Fe³⁺被重新生成，繼續參與下一輪的催化循環。實驗結果表明，復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC對500 cm³的大腫瘤具有良好的治療效果，同時具有很高的生物安全性。

該研究成果以“Cyclic catalysis of intratumor Fe^3+/2+ initiated by a hollow mesoporous iron sesquioxide nanoparticle for ferroptosis therapy of large tumors”為題發表于生物材料領域頂級期刊Biomaterials（影響因子12.6，中科院小類一區）。

圖1. 復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的構建及其利用Fe^3+/2+循環催化的機制治療大腫瘤的示意圖。

透射電鏡（TEM）、掃描電鏡（SEM）、納米粒子溶液照片、元素mapping、X射線光電子能譜（XPS）、磁滯回歸曲線、X射線衍射儀（XRD）和N₂吸附脫吸附曲線等實驗結果均證實了復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的成功構建（圖2）。

圖2. CDDP@GP@HMISN@LAC的制備與表征。

圖3a闡釋了在LAC和還原型輔酶II（NADPH）的共同作用下，O₂轉化為O₂?^-的過程。持續產生的O₂?^-進一步促進了Fe³⁺向Fe²⁺的還原，從而顯著加速了Fenton反應的進行（圖3b）。通過觀察納米粒子在不同pH值溶液中孵育后的形態變化，以及金屬離子（Fe、Gd、Pt）的釋放曲線，證實了該納米粒子在酸性條件下能夠加速降解。此外，XPS、菲咯啉比色實驗、HPF熒光生成實驗、TMB比色實驗的結果均一致證明，該納米粒子在酸性環境中能夠有效促進Fe³⁺向Fe²⁺的轉化（圖3c-o）。

圖3. CDDP@GP@HMISN@LAC在酸性條件下降解以及催化Fe^3+/2+的表征。

體內治療結果表明，CDDP@GP@HMISN@LAC納米粒子能夠顯著抑制MCF-7/MDR耐藥腫瘤和體積達500 cm³的大型腫瘤模型的生長，展現出卓越的腫瘤治療效果（圖4）。綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的腫瘤內Fe^3+/2+的循環催化策略及其構建的復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC在大腫瘤模型治療中的高效性，同時對正常組織和細胞的毒性極小。

圖4. 復合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的用于MCF-7/MDR耐藥腫瘤模型和500 cm³大腫瘤模型的治療評價。

南方醫科大學博士研究生楊景為本文的第一作者，南方醫科大學沈折玉教授、陳超敏教授和李艷老師為通訊作者。這項工作得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金和廣州市重點研發計劃等項目的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122793

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（責任編輯：xu）

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