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  磁共振成像（MRI）技術可以將疾病診斷的準確性提升至更高水平，已成為臨床上高度依賴的診斷設備之一，具有高空間分辨率、良好的軟組織對比度、無創性、安全性等特點。與此同時，MRI造影劑的使用極大地擴大了MRI技術的臨床應用范圍。由于T₁或T₂加權造影劑和T₁/T₂雙模造影劑固有的局限性，MRI造影劑的發展仍是研究熱點之一。

  南方醫科大學沈折玉教授長期聚焦于MRI造影劑相關研究，在近期關于MRI造影劑的工作基礎上（Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Biomaterials 2020, 244, 119979; Biomaterials 2020, 235, 119783; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組提出了一種反對比度磁共振成像（Contrary Contrast-MRI, CC-MRI）新概念，即在單模MRI（單序列）中，CC-MRI造影劑在正常組織呈陽性（T₁）或陰性（T₂）信號，而在病變組織呈相反信號，可以顯著增強病變組織與正常組織MRI圖像的對比度。為了證明CC-MRI策略的可行性，沈折玉教授帶領課題組成員設計并開發了一種腫瘤微環境（TME）雙重響應型CC-MRI造影劑（即SA-FeGdNP-DOX@mPEG），該造影劑對正常生理條件幾乎沒有反應，但對弱酸性和還原性TME表現出高度響應性，顯著增強了腫瘤組織與正常組織“一正一反”的MRI對比度，有效實現了腫瘤的CC-MRI和特異性化療。該工作以“A Tumor Microenvironment Dual Responsive Contrast Agent for Contrary Contrast-Magnetic Resonance Imaging and Specific Chemotherapy of Tumors”為題發表于Nanoscale Horizons 2022, DOI: 10.1039/D1NH00632K（影響因子10.989）。

  在本研究中，功能化聚合物mPEG-FBA-CA偶聯在核/殼型Fe/Gd雜化納米粒子（FeGdNP）表面形成FeGdNP@mPEG，隨后負載上阿霉素（DOX），通過自組裝聚集形成SA-FeGdNP-DOX@mPEG納米粒子。在正常生理條件下，SA-FeGdNP-DOX@mPEG具有以下特點：1）血液循環時間長，無腎排泄，由于理想的粒徑（~ 100 nm），肝、脾攝取減少；2）自組裝結構導致DOX釋放緩慢；3）由于高r₂（336.9 mM^-1 s^-1）和高r₂/r₁比值（18.4）, MRI呈陰性信號（圖1）。然而，在腫瘤組織弱酸性和還原性微環境（pH ~ 6.8, C_GSH= 2 ~ 20 mM）中，酸不穩定的苯甲酸亞胺和GSH不穩定的二硫鍵都會斷裂，導致mPEG脫落，從而使SA-FeGdNP-DOX@mPEG納米粒子解聚。因此，1）解聚的納米粒子（即FeGdNP-DOX）由于粒徑小（約5 nm），有利于滲透至腫瘤深處釋放藥物；2）解聚后DOX釋放速率加快；3）由于FeGdNP的高r₁值（20.32 mM^-1 s^-1）和低r₂/r₁比值（7.2），MRI呈陽性信號。

圖1. CC-MRI造影劑SA-FeGdNP-DOX@mPEG的構建及機理示意圖

  由于組裝緊密，單一弱酸性或還原性條件很難使SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒解聚，而弱酸性和還原性條件（雙響應）能導致mPEG的快速脫落和SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒的快速解體（圖2）。另外，SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2納米粒在pH 7.4且不含GSH的條件下孵育24小時后幾乎不能引起r₁值和r₂/r₁比值的變化（r₂/r₁比值高，顯示“負”MRI信號）。而在pH 6.8和10 mM GSH孵育下，r₁值顯著增強（* P < 0.05），r₂/r₁比值顯著下降（*** P < 0.001），打開“正”MRI信號，可用于腫瘤的CC-MRI。

圖2. CC-MRI造影劑的pH和/或GSH響應性測試及對應的體外弛豫率評價結果

  為了評價CC-MRI的有效性，將SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2靜脈注射到U-87 MG荷瘤小鼠體內（Gd劑量為5.0 mg/kg），并將腫瘤信號與肝臟信號進行比較（圖3）。注射后24 小時，腫瘤的MRI信號達到最大值（ΔSNR為302±32%），而肝臟的MRI信號最小（ΔSNR為-199±30%）。因此，在單模MRI序列（TE = 30 ms, TR = 1000 ms）中，TME雙重響應型造影劑SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2的智能MRI信號切換實現了CC-MRI，顯著增強了腫瘤與肝臟MR圖像的對比度，其ΔSNR差異高達501%。此外，對荷瘤小鼠的治療研究表明，SA-FeGdNP-DOX2@mPEG2響應TME后釋放的DOX能有效抑制腫瘤生長，實現高效的腫瘤特異性化療，減少副作用。

圖3. 實驗小鼠體內的CC-MRI結果及體內治療評價

  原文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/nh/d1nh00632k/unauth