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南方醫科大學沈折玉教授課題組 AFM：一種基于有限空間控制聚集的用于增強MRI造影劑藥物裝載能力的普適策略

2022-11-23 來源：高分子科技

磁共振成像（MRI）由于其非侵入性、高組織對比度、獨特的空間分辨率和不受限的組織穿透能力，已被普遍用于腫瘤診斷。通常，MRI造影劑（CA）的使用能進一步提高區分正常組織和病灶的敏感性。T₁-加權釓基MRI造影劑（GBCAs）包括釓螯合物和釓基納米粒，都能使腫瘤組織變亮，已廣泛應用于臨床。然而，GBCAs的診療一體化應用嚴重受限于其低藥物裝載率，這是由于當GBCAs藥物裝載率相對較高時，都非常容易產生聚集和沉淀，這是GBCAs在藥物裝載和遞送應用中亟待解決的一個普遍難題。

另外，中空介孔有機硅納米粒（HMON）帶有空心的內腔結構，為藥物裝載提供了更大的空間，被廣泛認為是一種具有良好應用前景的藥物載體，但裝載的小分子藥物也很容易從HMON的孔道提早泄漏，從而導致藥物裝載率不高和體內毒副作用。因此，急需開發一種普適有效的策略，既能用于提高GBCAs的載藥能力，也能克服HMON裝載藥物提早泄露的難題，從而實現GBCAs的高效腫瘤診療應用。

南方醫科大學沈折玉教授課題組長期聚焦于MRI造影劑及其腫瘤診療應用研究，在近期工作基礎上（Adv. Sci. 2022, https://doi.org/10.1002/advs.202205109; Nano Today 2022, 47, 101663; Small 2022, 18, 2202705; Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組提出了一種利用有限空間控制聚集的普適策略，用于提高藥物裝載率，以實現對腫瘤的高效精準診療。具體地，將超小氧化釓納米粒（GO）或聚丙烯酸釓螯合物（GP）和阿霉素（D）依次裝載入HMON的空腔結構中，在HMON空腔中形成有限的聚集體，成功制備的GO@D@HMON和GP@D@HMON具有良好的水相分散穩定性，并展現了超高的GBCAs載藥能力（33.0 ± 4.9 %和39.6 ± 4.0 %）。通過GO和GP兩種GBCAs證明了該策略的普適性，能同時有效地解決GBCAs由于藥物裝載率較高而團聚沉淀的難題和HMON藥物遞送過程中的泄露問題。該研究成果以“A Strategy of Limited-Space Controlled Aggregation for Generic Enhancement of Drug Loading Capability”為題發表于TOP期刊Advanced Functional Materials（影響因子19.924）。

由于HMON空腔結構的空間是有限的，因此可以控制GO@D或GP@D在HMON空腔結構中最大程度的聚集，并且可通過過量的阿霉素投料獲得最大的載藥能力，有利于后續腫瘤化療。另外，在HMON內核空腔產生的GO@D或GP@D聚集體尺寸大于介孔HMON的孔徑，可以避免藥物過早地從HMON中泄露，從而減少對正常細胞/組織的毒副作用。另外，通過在HMON表面包裹具有腫瘤主動靶向功能的DSPE-PEG-RGD，進一步提高了納米粒的主動靶向能力，并實現在腫瘤部位的顯著富集。而在谷胱甘肽（GSH）濃度相對較高的腫瘤微環境（TME）中，HMON骨架中的二硫鍵能通過響應GSH而斷裂，導致納米粒可以被迅速降解，釋放出的GO或GP用于T₁-加權MRI，特異性釋放的DOX用于增強化療（圖1）。

圖1. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的構建及其作用機理示意圖

通過對制備的GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R進行透射電鏡（TEM）、元素mappings、紫外譜圖、比表面積、介孔孔徑和水合粒徑的評價，結果發現GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R納米粒子具有良好的水相分散穩定性，產生的GO@D和GP@D聚集體分布于HMON的空腔內核，證明了納米粒的成功構建（圖2）。

圖2. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的制備與表征

GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R納米粒能響應GSH降解，隨著孵育時間從0天增加到7天，HMON的框架逐漸發生降解，導致GO或GP及藥物的響應性釋放。阿霉素的釋放可用于體內腫瘤化療。縱向弛豫率r₁值分別從35.5增加到53.6 mM^-1s^-1、從37.4增加到48.1 mM^-1s^-1，而r₂/r₁比值分別從2.2減少到1.2、從2.9減少到1.7。上述結果顯示所制納米粒具有一種GSH相應的T₁-加權MRI能力，可用于體內腫瘤MRI成像（圖3）。

圖3. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R獨特的GSH響應性降解評價

綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的基于有限空間控制聚集的用于提高MRI造影劑藥物裝載率的普適策略，使MRI引導的高性能腫瘤治療具有廣泛的應用前景。

南方醫科大學博士研究生黃林為本文的第一作者，南方醫科大學沈折玉教授為本文的通訊作者。這項工作得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、浙江省自然科學基金和廣州市重點研發計劃等項目的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202209278

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（責任編輯：xu）

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