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  2022年2月28日，北京大學基礎醫學院林志強/呂丹/游富平團隊合作在《Advanced Materials》在線發表了題為“A gradient pH-sensitive polymer-based antiviral strategy via viroporin-induced membrane acidification”的研究論文，成功構建了一套pH敏感的聚合物探針，精確測定了被病毒感染的宿主細胞膜酸化水平，并篩選出一種可特異性結合并裂解病毒包膜的聚合物，研究發現該聚合物具有廣譜高效的抗病毒效果。

梯度pH敏感聚合物的化學結構、抗病毒透射電鏡圖和作用機理示意圖。

  病毒性傳染病已經成為人類面臨的持續挑戰。由于病毒高突變性和抗病毒藥物開發的長周期性，廣譜高效的抗病毒藥物研究對于人類應對未來新發病毒感染具有重要意義。近年來，包膜病毒中的磷脂膜被認為是一種理想的廣譜抗病毒靶點，并已有靶向病毒脂膜曲率、磷脂成份和磷脂氧化還原性改變的化合物被報道。除上述已被報道的病毒膜相關的靶點外，病毒還可將其膜表面特定蛋白（如病毒離子通道蛋白等）修飾至感染的宿主細胞膜表面，改變宿主膜特性，以利于病毒的入胞或出胞。在病毒感染宿主的過程中，病毒離子通道會誘導宿主膜表面pH改變，然而，目前尚缺乏能夠在細胞水平和體內水平實時精確探測或特異性干擾這種膜pH微小變化的化合物。

  為此，本項目構建了一種梯度pH敏感聚合物（gradient pH-sensitive, 簡稱GPS)，該套GPS包含6種不同的聚合物納米粒，每種納米粒均可在特定pH點發生超敏相轉變，即由納米粒解散成聚合物鏈。相應地，經偶聯熒光基團后的GPS探針可在特定pH環境中實現熒光激活，用于生物體內微酸/微堿環境的成像。利用GPS探針，本項目精確測定出未經病毒感染的細胞膜表面pH（6.8-7.1）和病毒感染的細胞膜pH（6.5-6.8）。其中，GPS6.8可在pH6.8微酸環境中解散，特異性地響應酸化磷脂膜，分布進入病毒感染的宿主細胞膜中或直接裂解游離的病毒包膜。體內外實驗結果表明，GPS6.8可顯著抑制多種病毒的感染，緩解病毒感染導致的炎性損傷，顯著改善病毒感染小鼠的預后。

  該研究不僅為病毒感染過程中與pH相關的機制理解提供全新視角，而且在廣譜抗病毒高分子藥物、抗病毒防護產品和消殺產品的研發方面具有重要應用轉化前景。該研究所涉及的聚合物目前已經獲得中國發明專利授權（專利號ZL202010143254.4）。

  北京大學基礎醫學院林志強、呂丹和游富平研究員是本研究論文的共同通訊作者，北京大學基礎醫學院是本論文的第一/通訊單位。本研究得到了北京大學藥學院張強教授、第一醫院崔一民教授、口腔醫院鄧旭亮教授和張學慧教授的幫助，得到了國家自然科學基金（優青、重點、面上項目）、國家重點研發項目、北京市自然科學基金（杰青項目、聯合項目）和北大醫學青年培育基金的經費支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202109580