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大連理工大學鄭楠/湖南大學邱燁 Biomacromolecules：具有α-螺旋結構的硫酸化糖基聚多肽的抗病毒活性研究

2023-06-15 來源：高分子科技

在世界范圍內，病毒性疾病對人類健康產生日益嚴重的威脅，并造成了巨大的社會經濟損失，尤其是近年在世界范圍內大流行的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起了新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前市售的小分子抗病毒藥物主要是采用兩種抗病毒途徑：細胞內干擾病毒復制和細胞外阻止病毒和細胞相互作用。相較于小分子抗病毒試劑，大分子不僅具有結構多樣性，還具有可調的聚合度、官能團以及二級結構等優勢，這些優勢能夠對它的抗病毒活性進行有效的調控。細胞表面的硫酸乙酰肝素（HS）已經被證明可以作為多種類型病毒的靶點，例如登革熱病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒等，而目前流行的SARS-CoV-2的刺突蛋白可以通過其受體結合域，獨立地與細胞表面的HS和血管緊張素轉換酶2（ACE2）相互作用，形成以HS為支架材料的三元復合物。這啟發我們通過引入外源性的HS模擬物去干擾和抑制該作用。與小分子相比，聚合物還具有"多價效應"，通過重復單元或側鏈配體可以協同結合多個生物受體。與傳統聚合物相比，聚多肽具有良好的生物相容性和獨特的二級結構，它的α-螺旋結構能夠有助于側鏈的完全舒展，進一步增強聚合物的多價效應，有望作為聚合物基抗病毒試劑的骨架結構（圖1）。然而，目前將聚多肽材料用于抗病毒方面的研究工作鮮有報道。

圖1 抗病毒機制和亮點總結

基于上述理論分析，最近，大連理工大學鄭楠課題組和湖南大學邱燁課題組合作開展具有α-螺旋結構的硫酸化糖基聚多肽的抗病毒活性研究。首先合成出一系列具有不同聚合度、構型、剛柔性，側鏈基團（羧基、磺酸基、糖基和硫酸化糖基等）的水溶性聚多肽（圖2）。以SARS-CoV-2假病毒為模型，系統地研究了聚多肽結構與抗病毒活性之間的關系，篩選出具有較強抗病毒活性的先導化合物L₆₀-SG-POB。此外，進一步研究了硫酸化糖基聚多肽對真病毒，如無包膜腸道病毒（CVB3）的抑制作用，證明了聚多肽抑制病毒增殖的作用機制。

圖2 抗病毒聚多肽的結構

作者通過圓二色（CD）光譜對所合成的聚多肽的構型進行表征（圖3）。除了采用DL-谷氨酸衍生物作為起始原料的DL₅₈-G-POB和DL₅₈-SG-POB，其余聚多肽均具有螺旋結構。尤其糖基修飾的聚多肽能夠達到100%的螺旋度。由于陰離子的引入，硫酸化修飾引起螺旋度的降低，然而疏水作用的提高可以減弱這種效果。相較于具有長剛性側鏈的L_{(36, 60,102)}-SG-POB，具有長柔性側鏈的L₇₁-SG-AH的螺旋度降低幅度更大（72%）。

圖 3. （a-d）聚多肽的CD。（e）L₆₀-SG-POB 在H₂O/MeOH中的CD。（f）L₇₁-SG-AH 在H₂O/MeOH中的CD。括號中數字代表螺旋度。

作者以SARS CoV-2假病毒作為模型，對聚多肽的抗病毒活性進行研究（圖4）。首先對側鏈結構進行了研究，結果顯示，這些聚多肽均能夠對病毒產生抑制效果，說明羧基、磺酸基和糖基都能夠起到抗病毒作用。其中，抑制率L₆₀-SG-POB > L₆₀-S-POB > L₆₈-C-AP > L₆₈-S-AP，與聚多肽的螺旋度結果一致，說明螺旋結構也發揮了重要作用。由于各種聚多肽重復單元的結構差異，作者也從重復單元的摩爾濃度與硫酸基團的摩爾濃度的角度分析，結果均證明L₆₀-SG-POB的抑制效果最佳，說明糖基和硫酸離子的協同作用提高了聚多肽的抗病毒活性。

隨后，作者通過評價不同濃度下的SARS CoV-2假病毒抑制效率，確定L₆₀-SG-POB的最佳劑量，結果顯示其半數抑制濃度（IC₅₀）為0.71 μg/mL，并且劑量為3 μg/mL時達到最大抑制效率。當選擇更多類型的硫酸化糖多肽時，包括不同的剛柔性、構象和分子量，結果證實中等分子量具有與病毒更良好的親和力和合適的位點結合力。與無規卷曲構型的DL₅₈-SG-POB相比，具有螺旋結構的L₆₀-SG-POB展現更高的抑制率（85%），遠遠超過市售的抗病毒試劑（肝素鈉），這主要是因為螺旋結構能夠增強硫酸糖的側鏈的舒展和暴露，從而增強多價效應，提高位點結合力。具有柔性側鏈的聚多肽則顯示出較低的抑制率，這可能是因為離子的靜電作用和疏水作用對抗病毒效果均有影響。以上結果證明了螺旋構型和硫酸化糖基側鏈能夠增強病毒的抑制作用（圖5）。

圖4. 聚多肽的抑制率，（a）質量濃度為2 μg/mL；（b）硫酸基團濃度為4.3 μM。

圖5. （a）L₆₀-SG-POB的抑制率-劑量曲線。（b）硫酸化糖基聚多肽對新冠假病毒的抑制率。

為了進一步研究這類聚多肽能否抑制真病毒的復制和增殖，作者選用了一種無包膜的腸病毒（CVB3）用于研究非膜的抑制效應（圖6）。L₆₀-SG-POB的抑制率-劑量曲線顯示其在10 μg/mL的劑量下達到最大抑制效果。無規卷曲構型的DL₅₈-SG-POB依然展現了最低的抑制率。L_{(36, 60,102)}-SG-POB、L₇₁-SG-AH展示了相似的抑制效果，卻低于市售的抗病毒試劑（肝素鈉）。不同于對具有包膜的假病毒的抑制效果，缺乏包膜的腸病毒經常表現出不容易被聚多肽抑制，因此針對CVB3的IC₅₀值相對較高。然而，在對CVB3的進一步深入研究證明，硫酸化聚多肽具有干擾病毒內化后復制或者增殖的能力。

圖6. （a）L₆₀-SG-POB的抑制率-劑量曲線。（b）硫酸化糖基聚多肽對CVB3的抑制率。

綜上所述，聚多肽能夠抑制SARS-CoV-2的機制可能涉及硫酸化糖基聚多肽直接與病毒的包膜相互作用，從而阻隔病毒與受體的結合和膜融合。該研究為開發新型抗SARS-CoV-2的聚合物抑制劑提供了新的設計思路，并且證明了具有α-螺旋結構的硫酸化糖基聚多肽有望作為新型廣譜的抗病毒試劑。

相關成果發表在Biomacromolecules（Sulfated Glycomimetic α-Helical Polypeptides for Antiviral Activity, Articles ASAP, DOI: 10.1021/acs.biomac.3c00184），論文的第一作者為大連理工大學化工學院博士研究生徐翔；通訊作者為大連理工大學鄭楠副教授和湖南大學邱燁副教授。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.3c00184

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（責任編輯：xu）

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