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  近年來，免疫治療作為一種新的治療策略得到迅速的發展。其中部分化療藥物（如紫杉醇、阿霉素或奧沙利鉑）通過誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡（ICD），釋放腫瘤抗原和危險相關分子模式激活抗原，產生抗原特異性的免疫反應。盡管如此，由于高劑量的化療藥物存在藥物副作用大、治療效果差和易被內皮網狀系統清除等缺陷，腫瘤免疫微環境（TME）參與了免疫抑制的不同機制來逃避免疫監視，單用化療產生的免疫調節效應仍難以產生強烈的抗腫瘤免疫反應。因此，開發一種有效協同調節多種免疫細胞的納米藥物以增強抗癌免疫治療至關重要。

  以NK細胞為基礎的免疫療法具有明顯的優勢，如細胞識別時不受抗原特異性控制同時充當免疫系統的調節細胞，釋放穿孔素和顆粒酶等殺死異常細胞來調節先天性和獲得性免疫反應。此外，米托蒽酮、DOX、順鉑等化療藥物在增強NK細胞的敏感性和提高其細胞毒性方面具有一定的潛力。例如，DOX已被證明能夠通過上調腫瘤細胞中的TRAIL受體和下調細胞內的FLICE抑制蛋白來增強NK細胞的靶向性，并促進由Caspase-8裂解觸發的凋亡信號。

  在眾多的納米載體體系中，含磷樹狀大分子和PAMAM樹狀大分子具有顯著的不同之處，具有分子量均一、較強的剛性結構、自身的藥物活性等特性。例如，含磷樹狀大分子與金屬絡合物可以用于抗腫瘤治療應用，修飾磷酯酸鈉鹽的含磷樹狀大分子可以抑制外周血單核細胞（PBMC）中調節性T細胞（Tregs）的擴增并調節單核細胞和NK細胞之間的復雜信號誘導NK細胞增殖用于腫瘤的治療。

  由于含磷樹狀大分子具有的剛性結構使其難以物理封裝化療藥物，兩親性含磷樹冠大分子的發展解決了這一難題，可通過在水溶液中自組裝形成膠束用于封裝藥物。考慮到復雜的腫瘤微環境仍然是免疫細胞發揮有效抗腫瘤細胞活性的主要障礙，而針對PD-1/PD-L1的“免疫檢查點阻斷”（ICB）療法可通過抑制腫瘤細胞表面PD-L1的表達逆轉CD8+ T和NK細胞的衰竭，從而解除免疫抑制，恢復抗腫瘤免疫。因此，基于磷酯酸鈉鹽含磷樹冠大分子的免疫調節活性，并聯合腫瘤ICD和ICB療法有望重塑腫瘤免疫微環境并產生抗腫瘤免疫記憶效應。 

圖1. M-G1-TBPNa@DOX的合成及應用示意圖。

圖2.（A）M-G1-TBPNa和（B）M-G1-TBPNa@DOX的TEM圖；（C）M-G1-TBPN和（D）M-G1-TBPNa@DOX的AFM圖；各材料的水合粒徑（E），電勢（F）及紫外吸收曲線（G）；（H）M-G1-TBPNa@DOX在水、PBS以及培養基中的粒徑變化曲線。

圖4.（A）B16細胞與不同材料處理后的PBMCs共孵育的示意圖；不同材料處理下PBMCs中（B-C）NK細胞的比例分析，（D）IFN-γ的含量，（E）穿孔素的表達及（F）顆粒酶B的表達情況分析；B16細胞與不同材料處理后的PBMCs共孵育后，B16細胞的（G）細胞凋亡結果，（H）相關凋亡蛋白的Western blot試驗結果圖及（I）caspase-3的表達情況。對于（B-I）：Ⅰ，PBS；Ⅱ，IL-2；Ⅲ，IL-2+M-G1-TBPNa；Ⅳ，IL-2+M-G1-TBPNa@DOX。

圖5.（A）小鼠腫瘤部位CRT的分布；（B-C）淋巴結的樹突細胞熟化情況結果分析圖；血清中（D）IL-6、（E）IL-12p70、（F）TNF-α的表達水平；（G-I）腫瘤部位CD4+和CD8+T細胞的分布情況；（J）CD8+/CD4+ T細胞的比例；（K）腫瘤部位Tregs的表達水平分析；（L）CD8+T細胞與Tregs的比值。

  隨后，研究團隊進一步評估了M-G1-TBPNa@DOX+aPD-L1的聯合療法在體內產生的長期免疫記憶效應，在聯合治療的基礎上進行了抗腫瘤轉移實驗（圖6A）。研究發現聯合治療使小鼠脾臟和淋巴結中的記憶T細胞含量顯著增加（圖6B-F），并且抑制了腫瘤的肺轉移情況（圖6G-I）。 

圖6.（A）小鼠體內抗腫瘤轉移實驗示意圖。（B）脾臟部位、（C）淋巴結部位的記憶T細胞比例分析。（D）脾臟部位中央記憶T細胞和（E）效應記憶T細胞比例分析；（F）IFN-γ的表達情況；（G-I）各組小鼠經治療后抗腫瘤轉移實驗結果。

  簡而言之，該研究設計的M-G1-TBPNa@DOX納米藥物具有以下優勢：1）構建的納米藥物膠束顯著提高了DOX的生物利用度并降低了其副作用，DOX介導的化療作用促進了腫瘤細胞凋亡，誘導腫瘤細胞發生ICD，激活免疫系統；2）納米膠束固有的免疫調節活性促使PBMCs中的NK細胞增殖，通過血液循環作用被招募到腫瘤部位，協同其余免疫細胞發揮抗腫瘤功能；3）M-G1-TBPNa@DOX與aPD-L1的聯合治療有效產生長期免疫應答并抑制腫瘤轉移。本研究制備的M-G1-TBPNa@DOX為協同調節多種免疫細胞以實現增強的抗腫瘤化學免疫治療提供了新思路。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202208277