在天然產物與合成化學領域，眾多新型復雜分子往往具有未知的立體化學構型。單晶X射線衍射法（SCXRD）被認為是準確測定化合物絕對構型的可靠且有效方法，在分子結構鑒定中發揮著重要作用。然而，該方法的應用前提是能夠獲得高質量的單晶，這一過程往往面臨諸多挑戰。對于一些常溫下為油狀或結構高度靈活的化合物，傳統結晶方法并不適用，通常只能得到油狀或有序性較差的固體。為應對這些挑戰，科學家提出了多種新型結晶策略，包括熔融結晶技術（Chem. Eng. Res. Des., 2023, 190, 268-281）、微間距空氣升華結晶技術（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11592-11598; Chem. Mater., 2018, 30, 412-420）、微批次油下結晶技術（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）、封裝納米液滴結晶技術（Chem, 2020, 6, 1755-1765）、增強晶體生長技術（Nature, 2020, 579, 73-79）以及凝膠輔助結晶技術（Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2080-2088）等。盡管這些方法取得了顯著進展，但仍未能從根本上解決難結晶分子獲得高質量單晶的難題。此外，這些方法普遍存在條件苛刻、操作復雜、成本高昂等缺點，在一定程度上限制了它們在實驗室內的應用。因此，開發新型高效、普適性強且易于操作的結晶方法，仍然是當前化學研究領域亟待解決的重要課題。盡管超分子化學領域的研究興趣日益增長，但鮮有研究系統性地總結在主客體化學背景下的共晶劑用于解析具有挑戰性的有機分子結構的應用。然而，近年來涌現出許多用于結構解析的新型主體分子，例如氫鍵有機框架（HOFs）、磷酸化大環化合物等。這些主體分子展現出卓越的共結晶能力和封裝多種客體分子的顯著適應性。
2025年4月初，南京大學化學化工學院王樂勇教授、林晨副教授團隊在國際化學權威期刊《Coordination Chemistry Reviews》上發表題為“Advances in crystallization chaperones based on a host-guest system for structural determination of difficult-to-crystallize molecules”的綜述論文。南京大學為獨立通訊單位，2021級博士生李恒為該論文第一作者，王樂勇教授和林晨副教授為該論文的通訊作者。
圖1 展示結晶伴侶研究主要進展的時間線。
綜述重點探討利用超分子主客體相互作用闡明客體分子結構的結晶策略（圖1），主要內容分為以下四個部分：
1、利用具有固有孔隙的金屬有機框架（MOFs）進行結構識別研究，該研究包括利用MOFs的雙重能力，既能穩定并解析瞬態反應中間體，又能封裝小分子有機化合物（主要包括Makoto Fujita 提出的“第一代”結晶海綿法: Nature, 2013, 495, 461–466；以及“第二代”結晶海綿法: Nat. Chem., 2025, 17, 653–662.）
2、對自適應孔道系統進行了詳細闡述，重點介紹了四芳基金剛烷（TAAs）及其如何實現動態腔體調節以適應結構高度靈活的客體分子，并強調氫鍵有機框架（HOFs）作為動態框架用于高精度的結構闡明（Michael D. Ward et al. Nat. Commun., 2019, 10, 4477; Zhenguo Chi et al. Nat. Commun., 2019, 10, 3074; Zhenguo Chi et al. Chem, 2023, 9, 1241-1254）.
3、聚焦大環化合物作為結晶伴侶，展示具有完全鎖定構象的磷酸化大環在分子結構測定中優異的共結晶能力（Leyong Wang et al. Nat. Commun., 2024, 15, 5315; Leyong Wang et al. Org. Chem. Front., 2024, 11, 6358-6366; Leyong Wang et al. Chem. Sci., 2023,14, 11402-11409），并隨后討論有機籠狀化合物作為能夠同時維持客體穩定性的結晶基質；
4、對新興的替代性超分子結晶輔助策略進行了概述，包括銀離子嵌入基質（CrystEngComm, 2024, 26, 3088-3097; Dan Li et al. Chem, 2024, 10, 924-937）、具有剛性半開放空腔的分子夾（Feihe Huang et al. Org. Chem. Front., 2020, 7, 742-746），以及用于小分子快速結構測定的實用多孔系統。
此綜述可為新型共晶體的開發和合理設計提供參考。上述所有方法均依賴于輔助分子框架實現分析物在固態下的長程結構有序化，而非直接生成目標化合物的單晶。相較于傳統單晶生長方法，基于主客體相互作用的各類結晶伴侶在高品質共晶制備中均展現出獨特優勢。值得注意的是，這些結晶伴侶與水溶性有機鹽結晶策略如油下微批次（IUCrJ, 2019, 6, 145-151）和封裝納米液滴結晶（Chem, 2020, 6, 1755-1765）形成互補，最終與SCXRD技術聯用實現共晶體結構解析。在有機與超分子化學領域選擇性應用這些結晶技術，將為突破小分子化合物現有結晶瓶頸提供重要機遇。尤為令人振奮的是，若未來能合理設計新型結晶伴侶實現多糖、蛋白質、核酸等生物大分子的結晶，將有望通過原子級結構解析推動結構生物學革命性發展。人工智能與機器學習的深度融合將通過自動化徹底革新結晶流程，可顯著提升單晶生長與結構分析的效率及準確性。通過綜合運用多種技術手段，研究者可獲得對分子或材料結構更全面的認知，為常規方法難以解析的樣品提供寶貴的結構信息。
圖2 MOFs用于化學反應中間體的捕捉和結構鑒定
圖3 基于MOFs的晶體海綿法鑒定復雜分子結構
圖4 基于四芳基金剛烷結晶伴侶鑒定有機小分子結構和絕對構型
圖5 基于胍基有機磺酸鹽的氫鍵有機框架（HOFs）用于分子結構鑒定
圖6 磷酸化大環用于封裝氨基酸鹽酸鹽客體分子
圖7 磷酸化大環用于有機小分子結構闡明
圖8 磷酸化大環F[3]A1-[P(O)Ph]3能夠精確識別苯甲腈片段，并對帶有苯甲腈片段的藥物分子進行結構鑒定。
圖9 氟化的吡唑環三核銀配合物Ag3Pz3鑒定含氧天然產物分子結構和絕對構型
圖10 基于甘脲衍生的分子夾用于油狀客體分子結構鑒定
圖11 結晶有機籠用于封裝有機小分子
文章詳情：https://doi.org/10.1016/j.ccr.2025.216712
Coordin. Chem. Rev., 2025, 538, 216712.
Title：Advances in crystallization chaperones based on a host-guest system for structural determination of difficult-to-crystallize molecules.
Authors：Heng Li, Runnan Chen, Yun Lu, Juli Jiang, Chen Lin,* Leyong Wang *
DOI: 10.1016/j.ccr.2025.216712
下載：論文原文
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