腫瘤細(xì)胞的自修復(fù)機(jī)制，例如熱休克蛋白（HSP）應(yīng)激性上調(diào)等，嚴(yán)重影響現(xiàn)有抗腫瘤療法的治療效果。目前主要使用小分子抑制劑解除腫瘤細(xì)胞的自修復(fù)機(jī)制，然而其臨床應(yīng)用受限于脫靶毒性、抗腫瘤療效不足等問題。因此，如何開發(fā)選擇性解除腫瘤細(xì)胞自修復(fù)機(jī)制的策略，安全高效地放大腫瘤協(xié)同治療效果成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。
近年來，蘇州大學(xué)藥學(xué)院陳華兵/楊濤教授團(tuán)隊(duì)圍繞腫瘤光治療及其協(xié)同效應(yīng)開展了一系列研究（Adv Mater, 2021, 33, 2004225; Adv Mater, 2021, 33, 2100795; J Control Release, 2022, 350, 761; Adv Mater, 2023, 35, 2210201）。在上述研究基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)近期與孫曉輝副教授等合作，發(fā)現(xiàn)TRPV1離子通道阻斷策略能有效抑制光熱應(yīng)激條件下腫瘤細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而通過熱休克因子1（HSF1）調(diào)控HSP70、TGFβ等，從而解除腫瘤細(xì)胞的自修復(fù)作用，有效增敏腫瘤光熱治療及其免疫協(xié)同治療效應(yīng)，顯著提升了難治性腫瘤如胰腺癌等的抑瘤效應(yīng)。該工作以題為“Nanoparticle-mediated TRPV1 channel blockade amplifies cancer thermo-immunotherapy via heat shock factor 1 modulation”發(fā)表于Nat Commun，蘇州大學(xué)藥學(xué)院陳華兵教授、孫曉輝副教授和楊濤教授為共同通訊作者。
在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步構(gòu)建了吲哚菁綠、TRPV1阻斷劑共遞送的聚合物膠束（IS-Micelles，42.8 nm，圖2A）。該聚合物膠束在結(jié)腸癌模型、大腫瘤模型（250-300 mm3）以及原位腫瘤模型中均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用（圖2B-D）。此外，IS-Micelles治療組對(duì)正常組織的HSP70表達(dá)沒有明顯影響，而作為對(duì)照的HSP70分子靶向藥物則誘導(dǎo)了正常組織HSP70水平的下調(diào)（圖2E）。此外，IS-Micelles治療組對(duì)心、肝以及腎功能指標(biāo)等沒有顯著影響（圖2F），明顯優(yōu)于HSP70分子靶向藥物，這提示TRPV1離子通道阻斷策略具有良好的體內(nèi)安全性。
同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)IS-Micelles具有明顯的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控功能。其介導(dǎo)的光熱治療及TRPV1離子通道阻斷功能顯著抑制胰腺癌組織中TGFβ1的表達(dá)（圖3A），使腫瘤部位的成纖維細(xì)胞比例下調(diào)（圖3B），腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的纖維化水平降低（圖3C），從而有助于aPD-L1抗體在PANC02胰腺癌中的瘤內(nèi)浸潤(rùn)（圖3D、E）。上述結(jié)果表明，IS-Micelles有望與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生協(xié)同治療作用。
抑瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IS-Micelles與aPD-L1抗體組合治療時(shí)顯著抑制了PANC02原位胰腺癌腫瘤模型的生長(zhǎng)（圖4A），并有效延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的生存周期（圖4B）。同時(shí)，這種組合治療策略可下調(diào)髓源抑制性細(xì)胞比例（圖4C），誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化為M1表型（圖4D），促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟（圖4E），提升細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)比例（圖4F、G），從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)了高效的熱免疫協(xié)同治療。
上述結(jié)果表明，基于納米粒的TRPV1離子通道阻斷策略可有效解除腫瘤自修復(fù)機(jī)制，并通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境及免疫抑制微環(huán)境高效增敏腫瘤熱免疫治療。該工作揭示了離子通道在調(diào)控腫瘤細(xì)胞自修復(fù)機(jī)制中的關(guān)鍵作用，為腫瘤治療提供了一種安全、高效的增敏新方法。
論文信息：Ting Li#, Shuhui Jiang#, Ying Zhang, Jie Luo, Ming Li, Hengte Ke, Yibin Deng, Tao Yang*, Xiaohui Sun*, Huabing Chen*, Nanoparticle-mediated TRPV1 channel blockade amplifies cancer thermo-immunotherapy via heat shock factor 1 modulation. Nat Commun, 2023, 14, 2498. DOI: 10.1038/s41467-023-38128-x
https://doi.org/10.1038/s41467-023-38128-x
通訊作者簡(jiǎn)介：
陳華兵，蘇州大學(xué)二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師、藥學(xué)院副院長(zhǎng)，國家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金（2021年）及優(yōu)秀青年科學(xué)基金（2014年）獲得者、江蘇省雙創(chuàng)計(jì)劃人才（2014年）、教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者（2016年）、姑蘇創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才（2022年）。擔(dān)任《藥學(xué)學(xué)報(bào)》、《Nanomaterials》、《Sci China Chem》、《Sci Bull》及《Asian J Pharm Sci》等期刊青年編委或客座編輯、以及國家級(jí)一流本科課程《藥劑學(xué)》（線上）建設(shè)負(fù)責(zé)人。被選為中國藥學(xué)會(huì)納米藥物專業(yè)委員會(huì)委員、中國抗癌協(xié)會(huì)納米腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員等。主要從事用于抗腫瘤藥物靶向輸送的納米藥物載體及其創(chuàng)新制劑研究，團(tuán)隊(duì)現(xiàn)有教授3人、副教授4人及研究生近30人。迄今為止，發(fā)表SCI論文70余篇，其中作為通訊作者在Adv Mater、Nat Commun、ACS Nano、Adv Funct Mater、Biomaterials、J Control Release等雜志上發(fā)表影響因子大于10的通訊作者論文30余篇，ESI高被引論文10余篇；獲已授權(quán)中國發(fā)明專利20余項(xiàng)；近年來，主持國家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題及省市項(xiàng)目十余項(xiàng)。
孫曉輝，蘇州大學(xué)副教授。主要從事離子通道結(jié)構(gòu)、功能和藥理的相關(guān)研究，近年來的研究興趣聚焦于離子通道在腫瘤及神經(jīng)炎癥中的作用和機(jī)制，以通訊作者或第一作者（含共同）在Nat Commun、J Biol Chem、J Neurosci、Biomaterials等發(fā)表SCI論文8篇，論文他引次數(shù)超過1000，主持國家自然科學(xué)基金一項(xiàng)。
楊濤，蘇州大學(xué)特聘教授、博導(dǎo)。2018年于蘇州大學(xué)獲得藥劑學(xué)博士學(xué)位，隨后前往Innovation Center of Nanomedicine從事博士后研究，合作導(dǎo)師為美國科學(xué)院外籍院士、ACS Nano副主編、納米醫(yī)藥先驅(qū)Kataoka教授。楊濤博士于2021年12月加入蘇州大學(xué)藥學(xué)院，主要從事智能化藥物遞送、免疫創(chuàng)新制劑的研發(fā)，作為通訊作者/第一作者（含共同）在領(lǐng)域內(nèi)高水平期刊Nat Biomed Eng、Nat Commun、Adv Mater、ACS Nano、Biomaterials、J Control Release等發(fā)表影響因子大于10的SCI論文13篇，其中ESI高被引論文3篇；作為主持人承擔(dān)了國家自然科學(xué)基金委、日本學(xué)術(shù)振興會(huì)、江蘇省雙創(chuàng)計(jì)劃、姑蘇創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才等多項(xiàng)科研及人才項(xiàng)目；申請(qǐng)發(fā)明專利9項(xiàng)，包括3項(xiàng)國際專利和已授權(quán)專利2項(xiàng)。受邀擔(dān)任Pharmaceutics雜志客座編輯（Guest Editor）、Frontier In Oncology雜志評(píng)審編輯（Review Editor）。被選為中國抗癌協(xié)會(huì)納米腫瘤學(xué)青年專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員。
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