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  抗生素的反復使用而導致耐藥菌的產生，從而加劇了細菌感染的威脅。多肽是組成生命體的一類重要生物大分子，且承載著重要的生物學功能。例如目前已知的天然抗菌肽LL-37在殺滅耐藥性細菌方面具有高效和不易誘導耐藥性的優點。這些天然抗菌肽具有獨特的面兩親構型，即形成明顯的親疏水域。然而制備成本高和易酶解等固有缺陷限制了抗菌肽的大規模臨床應用。因此應用合成的抗菌聚合物來模擬抗菌肽的構型和性能是最有前途的替代方案。目前最大的挑戰是如何在空間構型上實現親水基團和疏水基團的離域來模擬抗菌肽的面兩親構型。當前能夠實現聚合物構型控制的抗菌聚合物仍以多肽類聚合物，例如擬肽和beta-多肽等為代表，這些肽類模擬物仍然無法耐受酶解等缺。因此，發展新型的具有耐酶解性能的非肽類抗菌肽模擬物具有重要的基礎研究意義和廣泛的應用潛力。

圖1 面兩親膽酸聚酯類抗菌肽MCBAP的分子設計示意圖及合成路線

  近日，華南理工大學賈永光、王琳等提出了利用膽酸分子骨架實現將膽酸小分子的面兩親性傳遞到大分子的整體結構上，發展了一類主鏈陽離子型抗菌聚合物來模擬面兩親構型的抗菌肽，稱之為膽酸聚酯類抗菌肽（MCBAP，圖1）。膽酸的羥基和多環烴結構分別位于剛性骨架的兩面，形成與抗菌肽類似的面兩親構型。該研究先通過低聚乙二醇鏈將面兩親膽酸分子相連，然后在膽酸的羥基位點引入帶電荷的季銨陽離子，而不會犧牲整體面兩親性構型。調節低聚乙二醇的鏈長可以進一步調節正電荷密度，調控與細菌細胞膜之間的相互作用與殺菌能力。

  該研究工作中，最佳抗菌活性的膽酸聚酯類抗菌肽MCBAP1對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的最低抑菌濃度值均在25微克每毫升。與普通抗生素青霉素G相比，MCBAP1具有更快的殺菌效率，并且不易誘導細菌產生耐藥性。其抗菌過程可描述為MCBAP1以靜電作用附著在膜表面后進入細菌內部，引起膜去極化和胞質聚集（圖2）。這種由大分子面兩親性促進膜破壞和活性氧產生的雙重作用機制是誘導細菌死亡的主要原因。 

圖2 MCBAP1的抗菌作用機制研究

  易酶解也是抗菌肽的主要缺陷之一，而MCBAP1表現出低蛋白酶敏感性，即使在高濃度蛋白酶作用下抗菌活性依然不變。MCBAP1還表現出低毒性（裂解50%血紅細胞所需濃度HC50為500微克每毫升），與羧甲基殼聚糖絡合后進一步降低溶血效應。在小鼠傷口感染耐藥菌模型中MCBAP1明顯降低傷口殘留菌落數量和加快傷口愈合速率，驗證了體內治療效果（圖3）。該研究為設計抗菌肽模擬物提供了一個新思路，展示了以膽酸單元作為構建單元制備非肽類面兩親大分子抗菌劑來治療耐藥菌感染的潛力。 

圖3 MCBAP1的體內生物學評價

  論文信息：Main-Chain Cationic Bile Acid Polymers Mimicking Facially Amphiphilic Antimicrobial Peptides

  Caihong Lin, Zunwei Ma, Yunpeng Gao, Mengqi Le, Zhifeng Shi, Dawei Qi, Jian-Chao Ma, Zhong-Kai Cui, Lin Wang,* and Yong-Guang Jia*

  ACS Applied Materials & Interfaces  2023 

  https://doi.org/10.1021/acsami.3c06424