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浙江大學申有青教授團隊 Adv. Mater.: 酯酶響應電荷反轉的季銨型類脂質分子用于提升LNP穩(wěn)定性及mRNA脾臟特異性表達
2023-08-05  來源:高分子科技

  基于叔胺的可電離脂質分子作為脂質納米顆粒(LNP)中的核心成分廣泛用于信使RNAmRNA)的遞送,其特點是在低pH下通過胺質子化獲得正電荷與mRNA形成復合物,生理pH下呈電中性。目前的LNPs在電中性緩沖液中叔胺脂質分子失去正電荷,導致在生產(chǎn)及保存過程中不穩(wěn)定,因此需要超冷儲存。此外,靜脈注射的mRNA LNP轉染肝外組織仍然具有挑戰(zhàn)性。因此,mRNA藥物的應用受到極大限制。設計能夠使LNP具有穩(wěn)定性高肝外靶向轉染效率的陽離子脂質分子是該領域亟待解決的問題。


  近期,浙江大學化學工程與生物工程學院申有青教授團隊設計合成了一系列酯酶響應的去陽離子型季銨鹽類脂質分子用于構建具有高遞送效率、高儲存穩(wěn)定性及精準脾臟轉染性能的新型LNP。該類陽離子脂質分子通過季銨鹽基團的強正電性結合有力mRNA,因使LNP在體外儲存和體內(nèi)循環(huán)過程中穩(wěn)定;入胞后胞質內(nèi)酯酶作用下,季銨鹽型脂質分子分解為電中性或負電性分子,實現(xiàn)mRNA的快速釋放、促進蛋白翻譯(圖 1。體外篩選鑒定出具有最高mRNA轉染效率的AMP-POC18并通過配方篩選構建的LNPFDA批準的可電離脂質分子Dlin-MC3-DMA配制的LNP相比,AMB-POC18 LNP在冰箱溫度(4 ℃)下儲存時穩(wěn)定性顯著改善(圖 2。此外,AMB-POC18介導的卵清蛋白(OVA)編碼mRNA疫苗,靜脈注射后,選擇性地誘導脾抗原呈遞細胞蛋白表達,并進一步觸發(fā)OVA特異性的細胞免疫和體液免疫應答,在小鼠皮下黑色素瘤模型和肺轉移模型中展現(xiàn)出了良好的預防及治療作用(圖3


酯酶響應型去陽離子類脂質分子用于mRNA遞送 


2 AMB-POC18 LNP4 ℃條件下穩(wěn)定性增強


3 AMB-POC18 LNP實現(xiàn)脾臟特異性轉染、誘導APCs抗原提呈及免疫應答


  該工作通過新型“電荷反轉”類脂質分子,解決了LNP儲存穩(wěn)定性和胞內(nèi)mRNA釋放的矛盾,實現(xiàn)了免疫器官脾臟的器官特異性蛋白表達,為設計新型基因遞送脂質分子提供了新思路。


  該工作以“Esterase-Labile Quaternium Lipidoid Enabling Improved mRNA-LNP Stability and Spleen-Selective mRNA Transfection”為題發(fā)表在《Advanced Materials》上(Adv. Mater. 2023, 2303614.)。該研究得到科技部國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金委的支持。


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303614

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