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  化療是目前治療癌癥最有效的手段之一，不僅可以直接抑制癌細胞的生長和擴散，還可以通過產生免疫原性細胞死亡（ICD）來誘導抗腫瘤免疫。多烯紫杉醇（DTX）作為許多腫瘤常用的化療藥物之一，具有阻滯細胞周期、激活M1巨噬細胞、誘發ICD等多種功能，但小分子的化療藥物存在靶向不準確、藥物耐受性以及副作用嚴重等問題。另外，腫瘤細胞通過表達相關分子可以逃避免疫細胞的識別與清除，實現免疫逃逸。因此，促進化療藥物的特異性遞送和恢復免疫攻擊對提高腫瘤治療效果至關重要。

  隨著腫瘤免疫逃逸機制的發現，針對負性免疫調節通路的治療策略也在不斷發展。例如，通過阻斷PD-1／PD-L1通路可恢復T淋巴細胞活性。除T細胞外，巨噬細胞作為具有吞噬功能的免疫細胞之一，通過呈遞腫瘤特異性抗原，在先天免疫和適應性免疫之間起到橋梁作用。然而，癌細胞利用巨噬細胞表面的信號調節蛋白（SIRPα），通過表達CD47產生“別吃我”信號。因此，激活巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用至關重要。

  近期，東華大學曹雪雁副研究員/史向陽教授團隊構建了一種恢復巨噬細胞吞噬功能的仿生納米凝膠，用于乳腺癌磁共振成像和化學免疫治療。研究團隊首先以含大量氨基的PEI為單體，含有二硫鍵的N,N''-雙（丙烯酰）胱胺（BAC）為交聯劑，利用邁克爾加成反應，采用反相微乳液法制備了負載超小四氧化三鐵（USIO）納米粒的水凝膠，再利用水凝膠的多孔網絡結構物理封裝DTX，其次，利用靜電吸附作用負載CD47 siRNA，最后通過物理擠壓的方式在材料表面包覆4T1癌細胞膜，制得包覆細胞膜且具有GSH響應性的載藥納米凝膠，即DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM（圖1）。

  材料表征結果表明，所制備的仿生納米凝膠具有良好的單分散性、膠體穩定性和GSH敏感的藥物釋放性能（圖2）。體外細胞實驗結果表明，DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM具有優異的免疫逃逸能力和同源靶向能力，通過DTX介導的細胞周期阻滯，仿生納米凝膠能夠顯著誘導4T1細胞發生凋亡和產生ICD，并通過siCD47介導的基因沉默，有效抑制腫瘤細胞上的“不要吃我”信號，進而恢復巨噬細胞吞噬功能（圖3-4）。體內動物實驗結果表明，DTX/USIO@PEI NGs/siCD47@CM能夠在腫瘤部位特異性聚集，具有優異的T₁ MR成像效果和化療效果，同時阻斷CD47和PD-L1免疫檢查點可以使巨噬細胞重獲吞噬活性的同時極大地促進效應T細胞介導的抗腫瘤免疫，并抑制腫瘤肺轉移（圖5-7）。

圖7經不同治療后腫瘤組織中（A）CRT、（B）CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞和（C）CD206、CD86的免疫熒光染色結果；（D）經不同治療后脾臟部位的CD4⁺T細胞、CD8⁺T細胞和Tregs細胞的流式分析；（E）經不同治療后小鼠肺部的照片和（F）對應的H&E染色，標尺為5 mm。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202300967