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  自2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Ipilimumab作為ICB藥物治療轉移性黑色素瘤以來，以CTLA4抗體和PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點治療在癌癥治療中取得了早期成功。然而，患者個體差異以及免疫抑制性腫瘤微環境（ITME）經常導致ICB療法的失敗。目前，單一ICB治療的響應率只有不到20%。有研究報道，慢性炎癥是腫瘤進展和復發的主要促進因素。實際上，腫瘤免疫抑制微環境的形成與特定炎癥細胞和相關細胞因子的長期塑造密切相關，主要炎癥細胞包括髓源抑制細胞(MDSC)、癌相關成纖維細胞(CAF)、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、腫瘤相關中性粒細胞(TAN)和T淋巴細胞亞型，主要炎癥調節因子包括轉化生長因子β (TGF-β)、白細胞介素10 (IL-10)、IL-17、IL-6和IL-23。在長期塑造下TME最終形成抗腫瘤免疫與促腫瘤炎癥的平衡，進而發展為免疫豁免型或者免疫沙漠型的腫瘤微環境，從而顯示出了極強的對ICB治療的沉默性。因此，有效逆轉慢性促腫瘤炎癥是優化ICB療法效率的一種有吸引力的策略。

  然而，目前鮮有報道共遞送炎癥調節分子和ICB治療抗體的納米體系。一方面，當前眾多的腫瘤納米醫學的研究主要集中在針對如何有效的激活抗腫瘤炎癥方面，而對慢性促腫瘤炎癥調控的研究重視不夠。另一方面，傳統藥物遞送體系低效的藥物負載能力不能滿足共遞送的要求。當前納米顆粒的載藥形式主要以吸附和共沉淀的方式為主，不僅遠不能滿足臨床轉化對藥物載藥量的要求，還非常容易導致藥物的提前泄露。此外，很多載藥納米體系的設計往往注重于結構多樣性和復雜性，以實現更加復雜的藥物遞送能力，但是忽視了載藥量是否能達到治療的需求這一關鍵問題。

  為了解決上述問題，近日，重慶大學蔡開勇教授/馮茜副教授團隊及中國科學院大學重慶學院于永生副研究員團隊報道了一種通過模板輔助自編織技術制備的GSH響應性和H₂S自產生特性的絲素蛋白納米籠，用于共遞送炎癥調節分子BetP和ICB抗體，實現對ICB治療的優化。在該研究中，作者開發了模板輔助自編織技術，實現在微觀尺度下對絲素蛋白相分離的引發、控制以及納米籠的編織過程。隨后，在經過載藥、固化和HA表面修飾后，得到了高載藥量靶向遞送絲素蛋白納米籠HA-gNCs。平均載藥量為15.5%，藥物負載效率超過88%，并且具有高產率（80%）和顯著的批次間穩定性。同時，由于應用了GSH敏感性硫代碳酸酯衍生物（yne-BDATC）作為交聯劑固化SF編織殼層，因此HA-gNCs顯示出了優異的GSH響應性藥物釋放特性以及GSH響應性H₂S生成特性。體外實驗表明，HA-gNCs具有優異的腫瘤細胞靶向遞送和腫瘤細胞特異性H₂S累積效應，可以實現H₂S濃度依賴性的炎癥調控和誘導腫瘤細胞線粒體功能紊亂，從而逆轉促腫瘤慢性炎癥以及產生呼吸功能長期剝奪（Respiratory deprivation）后的腫瘤細胞免疫原性死亡。體內實驗表明，BetP@HA-gNCs具有時序性重塑（Chronological remodeling）促腫瘤炎癥微環境的能力，從而高效的實現對ICB治療的優化過程，產生最優抗腫瘤免疫的激活。相關工作以“Glutathione-Responsive and Hydrogen Sulfide Self-Generating Nanocages Based on Self-Weaving Technology To Optimize Cancer immunotherapy”為題發表在 ACS NANO，重慶大學茍雙全博士及耿文博博士為本文共同第一作者，重慶大學蔡開勇教授、馮茜副教授、中國科學院大學重慶學院于永生副研究員為本文共同通訊作者。

文章要點

一、模板輔助自編制技術制備多功能絲素蛋白納米籠

  從分子聚集態的角度來看，通過再生絲素蛋白（RSF）溶液制備具有典型β-sheet結構的絲素蛋白宏觀和微觀體系，如水凝膠、支架和微納米體系等，絲素蛋白分子鏈都將經歷拉伸（Stretching）和重排（Alignment）過程。因此，對絲素蛋白分子鏈拉伸和重排過程的調控，是制備絲素蛋白基材料的關鍵。然而，實現這個過程的可控性和可重復性是相當具有挑戰性的。這是由于無法充分控制初始拉伸和隨后的排列過程，或者無法完全分離拉伸和排列階段。在本研究中，作者提出了模板輔助的可控自編織策略，以實現微觀尺度下對拉伸和重排過程的分離，構筑絲素蛋白納米有序結構。首先為了保持SF分子鏈的穩定拉伸結構，作者制備了包含SF的反相微乳液（RME），以此將SF分子以拉伸狀態穩定在最小能量狀態的RME相界面。然后引入了懸浮有CaCO3納米顆粒的水溶液來打破RME系統的平衡，從而導致SF分子鏈與溶劑之間界面間隙（Interface gap）的迅速增大，進而達到增強SF分子鏈疏水相互作用的效應，促進SF分子鏈內和鏈間的重新排列產生相分離。由于CaCO₃納米顆粒和SF分子鏈之間界面低能量表位的存在，因此SF分子的相分離重排過程在納米界面上迅速進行，從而產生編織效應，在CaCO₃納米顆粒周圍形成穩定的SF編織殼層。隨后，使用酸性溶液蝕刻CaCO₃納米核心，得到最終的SF納米籠（NCs）。在裝載所需藥物后，通過yne-BDATC與SF之間炔基-硫醇的點擊化學反應實現納米籠的交聯固化，形成GSH響應和H₂S氣體自發生成的NCs（gNCs）。最后，在gNCs表面修飾HA分子，從而形成更穩定、更緊湊的具有CD44介導的腫瘤靶向能力的納米籠HA-gNCs。制備過程如圖1所示。

圖1. 模板輔助自編織技術制備HA-gNCs示意圖及其相應表征

二、時序性介導抗腫瘤免疫的激活

  體外實驗表明，HA-gNCs顯示出了優異的腫瘤細胞靶向特性和慢性炎癥調控能力，以及明顯的腫瘤細胞內H₂S累積效應，并且累積H₂S對腫瘤細胞的作用顯著出了時間依賴性，短時間內可以顯著誘導腫瘤細胞線粒體功能紊亂，抑制炎癥相關通路的表達，并且抑制氧耗，使腫瘤細胞能量代謝轉向糖酵解。而長時間的線粒體功能紊亂則導致腫瘤細胞的免疫原性死亡。此為HA-gNCs對腫瘤的一級時序調控。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c08939