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  近年來(lái)，免疫治療逐漸興起，成為與手術(shù)、放療和化療并重的新一代腫瘤療法。然而，受到腫瘤微環(huán)境（TME）中多種免疫抑制因素的影響，單一模態(tài)的免疫療法往往無(wú)法產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng)，治療效果有限。因此，深入挖掘腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，針對(duì)TME的特點(diǎn)，發(fā)展更為高效的聯(lián)合免疫治療方法十分重要。納米藥物遞送系統(tǒng)的快速發(fā)展為聯(lián)合免疫治療提供了諸多機(jī)遇。其中，錳基納米材料受到廣泛關(guān)注。含錳化合物，如二氧化錳（MnO₂）可以對(duì)TME高含量的谷胱甘肽（GSH）、過(guò)氧化氫（H₂O₂）和弱酸性 pH作出響應(yīng)，產(chǎn)生Mn²⁺實(shí)施基于類芬頓反應(yīng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療，催生腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），實(shí)現(xiàn)TME調(diào)節(jié)和磁共振（MR）成像。同時(shí)，Mn²⁺也對(duì)抗腫瘤免疫中的cGAS-STING通路具有重要激活作用，具有免疫激活劑的功能。因此，設(shè)計(jì)合適的納米藥物遞送系統(tǒng)集成Mn的多重功能，有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效的抗腫瘤免疫治療。

圖1. （a）MGPP 的合成路線及負(fù)載GOx和（b）cGAMP用于聯(lián)合治療的示意圖。

  研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠雙側(cè)皮下CT26結(jié)直腸癌腫瘤模型，按圖3a所示時(shí)間線進(jìn)行了抗腫瘤實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21天的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)各實(shí)驗(yàn)組小鼠體重緩慢增長(zhǎng)，各組別之間無(wú)明顯差異，表明材料注射后均不存在明顯的系統(tǒng)毒性（圖3b）。通過(guò)監(jiān)測(cè)腫瘤體積變化，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射MGPP/GOx + cGAMP能顯著抑制小鼠原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤抑制率（TSR）高達(dá) 99.2%（圖3c）。從各組荷瘤小鼠的個(gè)體原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)曲線（圖3d）、遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)曲線（圖3e）和治療最后一天的照片（圖3f）可以更為直觀地看出，相比于其他實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)MGPP/GOx + cGAMP 治療后，小鼠的原發(fā)和遠(yuǎn)端腫瘤幾乎完全消退，小鼠的總體存活率大大提升，所有的小鼠存活時(shí)間均能達(dá)到120天。與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)使用單側(cè)荷瘤小鼠模型，驗(yàn)證了共遞送體系的體內(nèi)MR成像效果。對(duì)荷瘤小鼠注射與抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中相同劑量的MGPP/GOx + cGAMP后，能觀測(cè)到腫瘤部位的MR信號(hào)明顯增強(qiáng)（圖3g），且注射30分鐘后腫瘤部位信噪比即達(dá)到峰值（圖3h），表明共遞送體系在腫瘤部位能夠快速釋放Mn²⁺離子，實(shí)施MR成像監(jiān)測(cè)。

圖3.（a）小鼠雙側(cè) CT26 腫瘤建立和抗腫瘤實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)流程示意圖。（b）腫瘤小鼠經(jīng)不同材料處理后的 TSR、（c）體重變化、（d）原發(fā)腫瘤和（e）遠(yuǎn)端腫瘤體積變化。（e）中插圖顯示120 天后各組小鼠的存活數(shù)量。（f）各組荷瘤小鼠在治療21天后的代表性照片，腫瘤照片中右邊為原發(fā)腫瘤，左邊為遠(yuǎn)端腫瘤。比例尺 = 1 厘米。荷瘤小鼠腫瘤局部注射MGPP/GOx + cGAMP后不同時(shí)間點(diǎn)的（g）T₁ MR成像偽彩圖和（h）信噪比值。

圖4. 各實(shí)驗(yàn)組小鼠原發(fā)腫瘤切片的代表性（a）TUNEL、（b）H&E 和（c）CRT 染色圖片。比例尺 = 100 μm。（d）各實(shí)驗(yàn)組小鼠原發(fā)腫瘤中 STING、p-STING、TBK1、p-TBK1、IRF-3 和 p-IRF3 表達(dá)水平的 Western Blot分析及（e）蛋白表達(dá)定量結(jié)果圖。各實(shí)驗(yàn)組小鼠血清中（f）TNF-α、（g）IL-6 和（h）IFN-γ的ELISA檢測(cè)結(jié)果。

  為驗(yàn)證小鼠系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)各實(shí)驗(yàn)組小鼠脾臟T細(xì)胞群進(jìn)行了流式分析，并對(duì)小鼠腫瘤和瘤周淋巴結(jié)組織進(jìn)行了免疫熒光染色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比于其他實(shí)驗(yàn)組，經(jīng)過(guò)共遞送體系局部治療后的小鼠脾臟中分布有最多的CD8⁺ T細(xì)胞和最少的免疫抑制型Treg細(xì)胞，原發(fā)腫瘤組織中具有顯著多的T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤M1表型巨噬細(xì)胞分布，淋巴結(jié)中也觀測(cè)到更多的成熟樹(shù)突細(xì)胞，驗(yàn)證了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。同時(shí)，通過(guò)體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該體系介導(dǎo)的腫瘤局部治療安全性好，不會(huì)過(guò)多地蓄積于主要臟器及產(chǎn)生不良影響，有望發(fā)展成為一種安全高效的免疫治療策略。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c08174