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東華大學(xué)史向陽(yáng)/沈明武團(tuán)隊(duì) ACS Nano:基于樹(shù)狀大分子的共遞送體系用于MR成像引導(dǎo)的腫瘤化學(xué)動(dòng)力學(xué)/免疫聯(lián)合治療
2023-11-28  來(lái)源:高分子科技

  近年來(lái),免疫治療逐漸興起,成為與手術(shù)、放療和化療并重的新一代腫瘤療法。然而,受到腫瘤微環(huán)境(TME)中多種免疫抑制因素的影響,單一模態(tài)的免疫療法往往無(wú)法產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗腫瘤免疫反應(yīng),治療效果有限。因此,深入挖掘腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,針對(duì)TME的特點(diǎn),發(fā)展更為高效的聯(lián)合免疫治療方法十分重要。納米藥物遞送系統(tǒng)的快速發(fā)展為聯(lián)合免疫治療提供了諸多機(jī)遇。其中,錳基納米材料受到廣泛關(guān)注。含錳化合物,如二氧化錳(MnO2)可以對(duì)TME高含量的谷胱甘肽(GSH)、過(guò)氧化氫(H2O2)和弱酸性 pH作出響應(yīng),產(chǎn)生Mn2+實(shí)施基于類芬頓反應(yīng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療,催生腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡(ICD),實(shí)現(xiàn)TME調(diào)節(jié)和磁共振(MR)成像。同時(shí),Mn2+也對(duì)抗腫瘤免疫中的cGAS-STING通路具有重要激活作用,具有免疫激活劑的功能。因此,設(shè)計(jì)合適的納米藥物遞送系統(tǒng)集成Mn的多重功能,有望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效的抗腫瘤免疫治療。


  東華大學(xué)的史向陽(yáng)教授/沈明武研究員團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于基于樹(shù)狀大分子的納米遞送體系構(gòu)建及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用,團(tuán)隊(duì)近年來(lái)開(kāi)發(fā)了多種基于聚酰胺-胺或含磷樹(shù)狀大分子的遞送系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)了腫瘤免疫治療與化療、光熱治療、腫瘤自噬抑制或腫瘤血管破壞等療法的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合(Adv. Mater. 2022, 34, 2206861Adv. Mater. 2023, 35, 2208277J. Control. Release 2023, 355, 171-183Nano Today 2023, 51, 101936Small 2023, 19, 2301914)。
近期,基于第五代聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子,團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種表面修飾聚乙二醇和苯硼酸,內(nèi)部包裹MnO2納米顆粒的樹(shù)狀大分子(MnO2@G5-mPEG-PBA,簡(jiǎn)稱MGPP),并以其為載體構(gòu)建了天然酶葡萄糖氧化酶(GOx)和STING激動(dòng)劑環(huán)二核苷酸cGAMP的共遞送系統(tǒng)(圖1a)。該體系有效集成了Mn的多重功能,在進(jìn)行腫瘤局部給藥后,能夠在TME中釋放出Mn2+,實(shí)施腫瘤的MR成像,并與天然酶和環(huán)二核苷酸的功能產(chǎn)生良好協(xié)同作用,通過(guò)化學(xué)動(dòng)力學(xué)/饑餓/免疫治療三重激活全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)(圖1b)。


1. aMGPP 的合成路線及負(fù)載GOx和(bcGAMP用于聯(lián)合治療的示意圖。


  研究中合成的MGPP納米載體具有粒徑為2.8 nm MnO2內(nèi)核(圖2a-b),XPS分析顯示合成的MGPPMn的價(jià)態(tài)為正四價(jià)(圖2c)。載體材料展現(xiàn)出高效的GSH消耗能力(圖2d-e),在與GSH反應(yīng)產(chǎn)生Mn2+后的r1弛豫率高達(dá)8.37 mM-1s-1能夠用于T1加權(quán)的MR成像,并促進(jìn)與H2O2的類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基(2f-g)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MGPPTME模擬條件下可快速釋放Mn2+(圖2h-i)。后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGPP載體材料能夠便捷地負(fù)載GOxcGAMP,對(duì)于癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)殺傷,有效觸發(fā)癌細(xì)胞ICD,促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟。


2. aMGPPTEM圖像和(b)尺寸分布直方圖。(cMGPPMn 2p XPS分析圖。不同錳濃度的MGPP的在有無(wú)GSH與處理?xiàng)l件下的(dT1 MR成像偽彩照片和(e)弛豫性能。在不同濃度GSH 存在下,亞甲基藍(lán)溶液與 MGPP混合30分鐘后的(f)照片和(g)紫外吸收曲線([NaHCO3/CO2] = 25 mM[MB] = 10 μg/mL[H2O2] = 10 mM[Mn] = 0.25 mM)。(hMnO2GSHH2O2H+的反應(yīng)式。(i)在不同條件下MGPPMn2+釋放曲線。


  研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠雙側(cè)皮下CT26結(jié)直腸癌腫瘤模型,按圖3a所示時(shí)間線進(jìn)行了抗腫瘤實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),21天的實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)各實(shí)驗(yàn)組小鼠體重緩慢增長(zhǎng),各組別之間無(wú)明顯差異,表明材料注射后均不存在明顯的系統(tǒng)毒性(圖3b)。通過(guò)監(jiān)測(cè)腫瘤體積變化,發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)注射MGPP/GOx + cGAMP能顯著抑制小鼠原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng),腫瘤抑制率(TSR)高達(dá) 99.2%(圖3c)。從各組荷瘤小鼠的個(gè)體原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)曲線(圖3d)、遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)曲線(圖3e)和治療最后一天的照片(圖3f)可以更為直觀地看出,相比于其他實(shí)驗(yàn)組,經(jīng)MGPP/GOx + cGAMP 治療后,小鼠的原發(fā)和遠(yuǎn)端腫瘤幾乎完全消退,小鼠的總體存活率大大提升,所有的小鼠存活時(shí)間均能達(dá)到120天。與此同時(shí),團(tuán)隊(duì)使用單側(cè)荷瘤小鼠模型,驗(yàn)證了共遞送體系的體內(nèi)MR成像效果。對(duì)荷瘤小鼠注射與抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中相同劑量的MGPP/GOx + cGAMP后,能觀測(cè)到腫瘤部位的MR信號(hào)明顯增強(qiáng)(圖3g),且注射30分鐘后腫瘤部位信噪比即達(dá)到峰值(圖3h),表明共遞送體系在腫瘤部位能夠快速釋放Mn2+離子,實(shí)施MR成像監(jiān)測(cè)。


3.a)小鼠雙側(cè) CT26 腫瘤建立和抗腫瘤實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)流程示意圖。(b)腫瘤小鼠經(jīng)不同材料處理后的 TSR、(c)體重變化、(d)原發(fā)腫瘤和(e)遠(yuǎn)端腫瘤體積變化。(e)中插圖顯示120 天后各組小鼠的存活數(shù)量。(f)各組荷瘤小鼠在治療21天后的代表性照片,腫瘤照片中右邊為原發(fā)腫瘤,左邊為遠(yuǎn)端腫瘤。比例尺 = 1 厘米。荷瘤小鼠腫瘤局部注射MGPP/GOx + cGAMP后不同時(shí)間點(diǎn)的(gT1 MR成像偽彩圖和(h)信噪比值。


  取治療后各組小鼠的原發(fā)腫瘤進(jìn)行切片染色和Western Blot分析,發(fā)現(xiàn)MGPP/GOx + cGAMP組小鼠的腫瘤凋亡、壞死及免疫原性死亡產(chǎn)生最多(圖4a-c同時(shí)由于MncGAMP的協(xié)同作用,MGPP/GOx + cGAMP小鼠腫瘤中STING通路相關(guān)的蛋白表達(dá)水平顯著高其他實(shí)驗(yàn)組(圖4d-e),小鼠血清中的抗腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平包括TNF-αIL-6 IFN-γ等也明顯提升(圖4f-h)。


4. 各實(shí)驗(yàn)組小鼠原發(fā)腫瘤切片的代表性(aTUNEL、(bH&E 和(cCRT 染色圖片。比例尺 = 100 μm。(d)各實(shí)驗(yàn)組小鼠原發(fā)腫瘤中 STINGp-STINGTBK1p-TBK1IRF-3 p-IRF3 表達(dá)水平的 Western Blot分析及(e蛋白表達(dá)定量結(jié)果圖。各實(shí)驗(yàn)組小鼠血清中(fTNF-α、(gIL-6 和(hIFN-γELISA檢測(cè)結(jié)果。


  為驗(yàn)證小鼠系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活,團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)各實(shí)驗(yàn)組小鼠脾臟T細(xì)胞群進(jìn)行了流式分析,并對(duì)小鼠腫瘤和瘤周淋巴結(jié)組織進(jìn)行了免疫熒光染色。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相比于其他實(shí)驗(yàn)組,經(jīng)過(guò)共遞送體系局部治療后的小鼠脾臟中分布有最多的CD8+ T細(xì)胞和最少的免疫抑制型Treg細(xì)胞,原發(fā)腫瘤組織中具有顯著多的T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤M1表型巨噬細(xì)胞分布,淋巴結(jié)中也觀測(cè)到更多的成熟樹(shù)突細(xì)胞,驗(yàn)證了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)的產(chǎn)生同時(shí),通過(guò)體內(nèi)安全性評(píng)價(jià),團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該體系介導(dǎo)的腫瘤局部治療安全性好,不會(huì)過(guò)多地蓄積于主要臟器及產(chǎn)生不良影響,有望發(fā)展成為一種安全高效的免疫治療策略。


  以上研究工作以“Manganese Dioxide-Entrapping Dendrimers Co-Deliver Protein and Nucleotide for Magnetic Resonance Imaging-Guided Chemodynamic/Starvation/Immune Therapy of Tumors”為題,發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊ACS Nano上。東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的史向陽(yáng)教授沈明武研究員為共同通訊作者,博士研究生高悅為第一作者。該工作得到上海市第一人民醫(yī)院王悍教授團(tuán)隊(duì)的大力支持,并受到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委等項(xiàng)目及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金的資助。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acsnano.3c08174

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