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東華大學李靜超 Angew：雙靶向仿生半導體聚合物納米復合物用于骨轉移瘤增強型診療

2023-11-29 來源：高分子科技

骨轉移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多種晚期惡性腫瘤患者常見并發癥之一。在骨轉移瘤區域，癌細胞產生的破骨細胞刺激因子促進破骨細胞的增殖和活性，并導致骨吸收；而破骨細胞反過來通過釋放各種生長因子促進癌細胞的增殖和存活，因此在骨吸收與腫瘤之間形成“惡性循環”。傳統的分子影像技術通常無法檢測骨轉移瘤部位微小的腫瘤病灶和骨吸收。另外，骨骼組織血液供應較差，不僅降低藥物輸送到骨骼的效率，也因缺乏組織特異性導致嚴重的毒副作用。因此，開發合適的成像造影劑和治療劑以實現骨轉移瘤的早期精準診斷和高效治療至關重要。

基于以上背景，東華大學李靜超設計了一種雙靶向仿生半導體聚合物納米復合物（SPFeN_OC），通過同時靶向破骨細胞和癌細胞，提高納米診療劑在骨轉移瘤組織的富集，實現增強型診療一體化。全身給藥后，SPFeN_OC可以通過同源靶向作用有效積聚到腫瘤部位，并通過四氧化三鐵納米顆粒和半導體聚合物介導的磁共振和熒光雙模式成像實現腫瘤檢測（圖1b）。另外，在超聲照射下，SPFeN_OC介導的聲動力和化學動力聯合治療可以同時殺死轉移瘤部位的癌細胞和破骨細胞，打破骨轉移部位腫瘤和骨吸收之間的“惡性循環”，實現高效治療。該研究通過雙靶向策略，實現了對骨轉移瘤的增強型診療并進一步抑制了腫瘤向肝臟和肺部的轉移。

圖1. SPFeN_OC的合成路線及診療機制示意圖

該團隊首先通過納米共沉淀技術制備了含有半導體聚合物和四氧化三鐵納米顆粒的納米復合物（SPFeN）。隨后，通過擠壓的方式在SPFeN表面修飾癌細胞和破骨細胞形成的雜化細胞膜，得到雙靶向仿生納米復合物（SPFeN_OC）。研究結果表明，SPFeN_OC及其對照材料均表現出良好的粒子分散性和穩定均勻的球狀形態，并且都有著相似的水合粒徑，T₂磁共振成像和熒光成像性能及聲動力和化學動力能力。由于表面不同細胞膜的修飾，SPFeN_OC及其對照材料呈現出不同的表面電位和膜蛋白譜。這些結果證實SPFeN_OC及對照材料的診療性能和細胞膜的成功包裹（圖2）。

圖2. SPFeN_OC及其對照材料的體外表征

利用小鼠乳腺癌細胞和破骨細胞作為細胞模型，該團隊評價了SPFeN_OC及其對照材料的靶向性，治療效果，脂質過氧化水平，谷胱甘肽水平和活性氧（ROS）產生能力（圖3）。這些結果表明，SPFeN_OC及其對照材料可以有效靶向其同源細胞，并表現出理想的療效。

圖3. 體外SPFeN_OC治療效果和作用機制的評價

隨后，該團隊對SPFeN_OC及對照材料在荷瘤小鼠中的T₂磁共振成像和熒光成像性能進行了評價（圖4）。實驗結果表明SPFeN_OC可以通過雙模式成像檢測腫瘤。由于雙靶向作用，SPFeN_OC相對于SPFeN_C和SPFeN_O表現出更強的靶向效果。隨后，該團隊對SPFeN_OCN_OC及其對照材料在體內對腫瘤生長的抑制效果進行了評價。這些結果表明，SPFeN_OC可以憑借更強的腫瘤靶向能力對腫瘤表現出更強的抑制效果。

圖4. 雙模式成像、體內腫瘤富集以及治療效果的評價

隨后，該團隊研究了SPFeN_OC及其對照材料在體內的抗轉移效果和治療機制（圖5）。該研究團隊評估了荷瘤小鼠在單次治療后腫瘤在肺和肝臟的轉移情況。另外，該團隊研究了腫瘤部位的脂質過氧化的水平，谷胱甘肽和活性氧的生成的水平。這些實驗結果表明，SPFeN_OC可以通過增強的靶向性抑制腫瘤的轉移，并且良好的抗腫瘤和抗轉移效果是通過聲動力和化學動力的聯合效應實現的。

圖5. 腫瘤轉移以及體內作用機制的評價

此外，該團隊對治療后的荷瘤脛骨進行微型計算機斷層掃描（micro-CT），評價骨參數以及骨轉移部位破骨細胞水平（圖6）。這些實驗結果表明，SPFeN_OC介導的治療可以有效降低轉移瘤部位破骨細胞數量從而最大程度緩解骨轉移相關的骨破壞。

圖6. 骨轉移相關骨損傷的評價

總之，該雙靶向仿生納米復合物在骨轉移瘤的診療中具有顯著優勢：（i）利用雜化細胞膜的包覆可以實現對破骨細胞和癌細胞的同時靶向作用，提高納米復合物在骨轉移瘤部位的富集；（ii）利用納米復合物的磁共振和熒光雙模式成像同時檢測破骨細胞和癌細胞，實現骨轉移瘤的早期精準診斷；（iii）利用聲動力治療和化學動力學治療的聯合效應，同時殺死腫瘤細胞和抑制破骨細胞對腫瘤細胞的促生長作用，打破骨轉移瘤部位破骨細胞和腫瘤細胞之間的“惡性循環”，提高腫瘤治療效果。

該研究成果以“Dual-Targeting Biomimetic Semiconducting Polymer Nanocomposites for Amplified Theranostics of Bone Metastasis”為題發表在Angewandte Chemie。東華大學生物與醫學工程學院碩士研究生張伊婧為該論文第一作者，東華大學李靜超研究員為共同通訊作者，上海市松江區中心醫院放射科夏進東教授為論文共同通訊作者。該研究工作得到上海市科委和上海市高等學校特聘教授（東方學者）項目的資助。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310252

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（責任編輯：xu）

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