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  糖尿病影響著全球超5億人的生命健康。其中，超過20%的糖尿病患者需要外源性胰島素治療。然而，現(xiàn)有的胰島素制劑通常經(jīng)皮下注射給藥，吸收后進(jìn)入外周血液循環(huán)。胰島素的治療指數(shù)窄，導(dǎo)致胰島素給藥后患者低血糖頻發(fā)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及生命。而健康胰腺中的β細(xì)胞能感應(yīng)血糖水平，精準(zhǔn)智能調(diào)控胰島素分泌。其分泌的胰島素先經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，發(fā)揮核心降糖作用，隨后分布至外周，使得人體能夠高效安全地控制血糖水平。因此，模擬人體胰島素分泌機(jī)制，改變胰島素給藥方式，優(yōu)化其外周起效的特點(diǎn)，對(duì)于胰島素治療具有重要意義。

圖1：糖響應(yīng)性胰島素膠束制劑的形成及糖響應(yīng)釋放胰島素示意圖

  該研究中，團(tuán)隊(duì)合成了一種兩親性聚合物（命名為PPF），其親水端為兩性離子型聚甜菜堿，疏水端為4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修飾的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。膠束制劑由PPF與胰島素-鋅離子六聚體自組裝形成。其獨(dú)特的蠕蟲狀結(jié)構(gòu)、較小的粒徑以及兩性離子表面，促進(jìn)胰島素在腸道內(nèi)高效吸收，并在肝臟形成糖響應(yīng)的胰島素儲(chǔ)庫。

  在正常血糖條件下，制劑中的胰島素緩慢釋放，有效維持基礎(chǔ)血糖的穩(wěn)定。而在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖會(huì)與FPBA結(jié)合形成苯硼酸酯鍵，降低聚合物疏水端的正電荷密度及疏水性，刺激胰島素快速釋放。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在向小鼠灌胃熒光標(biāo)記的膠束后，可于小鼠腹部及肝臟區(qū)域清晰觀察到熒光分布。該制劑首先將胰島素釋放至肝臟組織，形成從肝臟到外周組織逐漸降低的濃度梯度，因此可顯著減少低血糖事件的發(fā)生。

圖2：a, b，糖尿病小鼠在葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)中的血糖變化和血漿胰島素水平變化情況。c，小鼠血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，不同給藥組別所需的葡萄糖輸注速率。

圖3：a，糖尿病小鼠在連續(xù)給予口服制劑后的血糖水平變化（藍(lán)色箭頭表示食物供給，紅色箭頭表示口服糖響應(yīng)制劑灌胃，黑色箭頭表示PBS灌胃）。b，糖尿病小豬口服制劑膠囊后的血糖水平變化。c，糖尿病小豬在治療后，低血糖、正常血糖和高血糖狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間。

  相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-024-01764-5