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暨南大學羅丙紅/丁珊團隊 AHM：具光熱效應和生物活性劑多效聯合水凝膠“時序調控”治療骨肉瘤相關骨缺損

2024-09-10 來源：高分子科技

分階段治療骨肉瘤切除術后的骨缺損面臨術后及時清除殘余的腫瘤細胞和防止細菌感染，隨后進行骨修復等多重挑戰。近日，暨南大學化學與材料學院羅丙紅/丁珊團隊構建了一類具有光熱效應和生物活性劑多效聯合核/殼水凝膠，以期實現早期抗腫瘤、抗菌，后期促骨再生的“時序調控”治療骨肉瘤相關骨缺損的目的。相關工作以“Multiple-Effect Combined Hydrogels: “Temporal Regulation”Treatment of Osteosarcoma-Associated Bone Defects with Switchable Hyperthermia and Bioactive Agents”為題發表在 Advanced Healthcare Materials。

該團隊設計荷載鎂鐵基層狀雙氫氧化物（LDH）的液晶水凝膠（LCgel-L）為內核，明膠（GT）和結冷膠（GG）復合溫敏水凝膠包載的水滑石/阿霉素（LDOX）為外殼，構建核/殼水凝膠（LCgel-L/gel-LDOX）。治療早期，利用 LDH 介導的中度熱觸發外殼水凝膠解離熱響應性釋放 LDOX，并進一步在腫瘤細胞內靶向釋放阿霉素（DOX），基于 DOX 和光熱效應（PTT）協同快速清除殘余的腫瘤細胞，同時，基于 PTT 效應抑制細菌增殖，降低感染風險。治療中后期，伴隨著外殼的解離，內核液晶水凝膠充分暴露，并基于其液晶織構以及 LDH 介導的溫和熱和離子效應協同發揮促成骨活性，實現“時序調控”性治療骨肉瘤相關骨缺損（圖 1）。

圖1 核/殼水凝膠的設計思路與多重生物活性

該團隊利用具有近紅外光（NIR）吸收特性的 LDH 負載化療藥物 DOX，制備的 LDOX 復合物具有 pH/NIR 雙重響應性藥物釋放特性，在模擬腫瘤細胞內酸性微環境（pH = 5.0）和 NIR 輻照下，DOX 早期快速釋放，以期發揮早期抗腫瘤活性（圖 2）。

圖2 LDH 和 LDOX 的制備與理化性能

為實現外殼溫敏水凝膠的熱響應性交聯和解離，以及考慮到其作為模型化藥物載體的多重應用潛力，系統探究了荷載 LDH 的溫敏水凝膠（gel-L）的熱響應性能，并通過宏觀形態和微觀流變性能確定其含有的 GG 和 LDH 的最優含量（圖3）。

圖3 外殼溫敏水凝膠的制備與理性表征

進一步地，通過紫外光固化制備載 LDH 的內核液晶水凝膠，所制備的 LCgel-L 具有類骨有機基質手性向列相液晶織構，PTT 效應產生溫和熱，且具有光熱穩定性、適宜的粘彈性以及體外礦化能力，其具有的這些特性有利于協同發揮促成骨作用（圖 4）。

圖4 內核液晶水凝膠的制備與理性表征

隨后，進一步制備了核/殼水凝膠（LCgel-L/gel-L），該水凝膠在 37 ℃呈形態完整、輪廓清晰的圓柱狀形貌，在 50 ℃，其外殼 gel-L 形態坍塌，而內核 LCgel-L 形態保持良好。外殼溫敏水凝膠中引入 DOX 后，在 37 ℃，水凝膠的外觀完整、形態穩定，而在 50 ℃，其外殼 gel-LDOX 的暗紅色清晰輪廓幾乎消失，表現出無規形態，表明 DOX 的引入幾乎不影響核/殼水凝膠的熱響應性高分子網絡的交聯和解離（圖 5）。

圖5 核/殼水凝膠的構建與理化性能

體外抗腫瘤實驗表明，核/殼水凝膠基于 PTT 和 DOX 的協同作用可有效抑制腫瘤細胞生長，其介導的腫瘤細胞存活率僅為 20.63 ± 0.76%，而腫瘤細胞的凋亡/壞死率高達 85.08 ± 1.03%。另外，免疫熒光染色結果表明，DOX 能被腫瘤細胞有效攝取至細胞核，且細胞攝取存在時間依賴性（圖 6）。

圖6 核/殼水凝膠的抗腫瘤活性研究

以 E.coli 和 S.aureus 為細菌模型，評估核/殼水凝膠的抑菌活性。實驗結果表明，與對照組相比，經 NIR 輻照的核/殼水凝膠基于光熱刺激可有效抑制細菌生長和細菌生物膜形成（圖 7）。

圖7 核/殼水凝膠的體外抗菌評估

體外成骨分化實驗表明，內核液晶水凝膠基于獨特的液晶織構、引入的 LDH 及其介導的溫和熱和離子效應可協同上調骨髓間充質干細胞的堿性磷酸酶活性、礦化鈣結節水平以及成骨基因（Runx2, CoL-I, OCN）表達，表明其具有優異的促成骨分化活性（圖 8）。該研究為“時序調控”性骨肉瘤治療相關骨修復材料的設計提供了新思路。

圖8 內核液晶水凝膠的促成骨分化研究

暨南大學化學與材料學院羅丙紅教授和丁珊副教授為論文通訊作者，化學與材料學院 2021 級博士生李琳為論文第一作者。該工作得到了國家自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金面上項目和省科技計劃項目等的大力支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202402505

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（責任編輯：xu）

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