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法國艾克斯-馬賽大學彭玲團隊和合作者 Sci. Adv.:抗擊超級細菌的新武器 - 兩親性樹枝狀分子作為有前景的抗菌候選物
2024-09-30  來源:高分子科技

  在過去的幾十年里,抗生素的發明和應用為人類健康帶來了前所未有的進步。然而,隨著抗生素的濫用和細菌的迅速進化,全球正在面臨一場日益嚴重的抗生素耐藥性危機。超級細菌——那些對多種抗生素產生耐藥性的病原體,已經成為現代醫學的巨大威脅。這些細菌不但在醫院中猖獗,威脅著重癥患者的生命,還在社區中傳播,使得普通感染變得致命。面對這一嚴峻挑戰,科學家們正在積極尋找能夠有效殺滅耐藥細菌的新型抗菌手段。



  近日,法國艾克斯-馬賽大學彭玲團隊聯合澳門大學李子安及伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校Gee W. Lau團隊Science Advances上發表文章:“Targeting the phosphatidylglycerol lipid: An amphiphilic dendrimer as a promising antibacterial candidate”。在該研究中,研究人員通過前期工作, 選了一個兩親性樹枝狀分子AD1b。這個分子由一個疏水烷基長鏈和一個叔胺端聚(酰胺-)樹枝結構組成,其獨特的結構使得它可以與細菌細胞膜相互作用并有效地殺滅革蘭氏陰性細菌(圖1.),尤其是那些具有多重耐藥性的病原體,比如耐藥性大腸桿菌(Escherichia coli)和鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii。更為重要的是,這些耐藥細菌難以對AD1b產生新的耐藥性,這為殺滅這些耐藥革蘭氏陰性菌提供了新的手段。


1. AD1b是一種有效靶向革蘭陰性菌和耐藥菌的強力抗菌藥物


AD1b的作用機理:瓦解細菌生存必須的膜結構


  與傳統抗生素不同,AD1b并不是通過抑制細菌的DNA復制、蛋白質合成或細胞壁形成來發揮作用的。相反,它通過破壞細菌的細胞膜來殺死細菌。研究人員發現,AD1b可以直接與細菌膜上的磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol , PG)相結合(圖2.)。這種磷脂是細菌細胞膜的重要組成部分,且占比較高(~25%),而它們在人類細胞中比例極低(~1%,這意味著AD1b的靶向性極強,對人體細胞的毒性非常低。當AD1b與細菌膜結合后,它會破壞膜的完整性,導致質子動力勢(Proton motive force, PMF)和電子傳遞鏈(Electron transport chain, ETC)的功能紊亂PMFETC是細菌進行代謝活動和維持生存的核心動力當它們被破壞后,細菌的代謝功能會迅速失衡,從而產生具有細胞毒性的活性氧(Reactive oxygen species, ROS),并且細胞內的物質也會通過破損的膜泄露出去,這些因素共同作用下最終導致細菌細胞的死亡。


2. AD1b靶向細菌膜磷脂成分磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol , PG


優異的體內抗菌效果


  科學實驗的一個重要環節就是驗證分子的實際療效。在一系列體外和體內實驗中,AD1b均表現出了強大的抗菌活性。尤其是在小鼠感染模型中,AD1b成功清除了多重耐藥性細菌引起的感染(3.),并且沒有出現明顯的副作用和毒性。這一成果意味著AD1b有望成為治療耐藥細菌感染的有效新藥,為對抗抗生素危機提供新的手段。


3. AD1b的體內抗菌活性


AD1b未來的潛力:應對抗生素耐藥危機的新策略


  AD1b獨特的分子結構使得它具有獨特的抗菌活性,它僅對革蘭氏陰性菌有強力的抗菌效果,對革蘭氏陽性菌抗菌效果極弱。這種特性使得AD1b在未來可能被開發為具有特異性殺傷功能的“窄譜抗生素”,這種抗生素僅對致病的革蘭氏陰性菌有效,而對非致病菌(如人類腸道中大量存在的革蘭氏陽性菌)沒有抗菌活性。這樣的“窄譜抗生素”既能殺滅致病細菌,也不會像現在常用的“廣譜抗生素”一樣破壞正常的人體菌群生態。


  此外,由于AD1b的獨特自組裝效應與靶向細菌細胞膜效應,它也能作為納米載體將傳統的抗生素精準遞送到細菌細胞。這樣不僅可以增強傳統抗生素的療效,使那些可能已經產生耐藥的傳統抗生素再次發揮作用,還能減少這些抗生素的用量,從而降低傳統抗生素對人體的毒性作用。


  總的來說,AD1b的發現和應用為解決當前全球面臨的抗生素耐藥性問題提供了嶄新的思路。隨著科學研究的不斷深入,我們有理由相信,類似的兩親性樹枝狀分子抗菌劑將會在未來的抗菌治療中占據重要地位,為人類對抗超級細菌提供有力支持。


  原文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8117


  下載:Targeting the phosphatidylglycerol lipid: An amphiphilic dendrimer as a promising antibacterial candidate

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(責任編輯:xu)
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