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  近日，北京化工大學材料學院的徐福建教授/李楊副教授團隊與上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院張磊主任合作在《Biomaterials》上發表了題為“Herbal micelles-loaded ROS-responsive hydrogel with immunomodulation and microenvironment reconstruction for promoting diabetic wound healing”的研究論文。

  皮膚的傷口愈合包括止血、炎癥、增殖和重塑四個階段，每個階段都以有序和高效的方式進行，以確保皮膚傷口的有效愈合。當傷口愈合的各個階段不能正常進行，就會造成慢性傷口，如糖尿病傷口。糖尿病傷口難以愈合的主要原因是傷口環境中的葡萄糖過多導致傷口愈合的炎癥階段失衡，具體表現為高水平的晚期糖化終產物（AGE）導致活性氧簇（ROS）和炎癥因子過多，同時巨噬細胞無法從促炎的M1階段切換到抗炎的M2階段，導致無法從促炎階段順利過渡到傷口愈合過程的下一階段，最終造成傷口愈合時間延長。因此，有必要開發一種能調節傷口愈合炎癥水平的傷口敷料，從而更好地治療糖尿病傷口。

  近年來，天然衍生物，尤其是源自植物的天然衍生物，因其療效好、成本低、容易獲得等特點，被廣泛用于治療慢性傷口。小檗堿是中藥黃連中的一種草藥成分。小檗堿已被證明具有良好的抗炎性和促進傷口愈合的能力，在中國也被用作處方藥治療部分疾病。然而，小檗堿的水溶性較差，限制了其直接給藥的療效，因此需要一種更好的給藥方式。膠束是一種兩親性聚合物，可自組裝成微膠囊結構改善疏水性藥物的水溶性。此外，藥物被膠束包裹后，細胞能更好地通過內吞作用吸收藥物，從而提高藥物的治療效果。由于商品化的Pluronic F127膠束具有良好的生物相容性和較低的臨界膠束濃度，因此我們采用水合膜法將兩親性聚合物 F127制備成膠束包裹小檗堿，提高小檗堿的水溶性和療效。

  水凝膠是親水性聚合物交聯而成的具有三維多孔結構的網絡凝膠。由于水凝膠具有優異的保濕、吸收滲出物、保護傷口和給藥功能，已被用作傷口敷料。近年來，人們根據糖尿病傷口的生理微環境開發了多種響應性水凝膠，實現在傷口處按需釋放藥物，從而有效利用藥物。此外，水凝膠還應具有良好的注射性和自愈性，以滿足填充不規則傷口的需要。目前，滿足上述需求的水凝膠的構建方案中以環糊精為基礎的主-客自組裝水凝膠已成為大量研究的主題，并得到了廣泛的應用。

圖7. 水凝膠Ber@CF gel提高糖尿病小鼠傷口愈合質量。

  在本研究中，負載小檗堿膠束的氧化響應性水凝膠Ber@CF gel展現出優異的促進糖尿病傷口愈合的能力。通過膠束包裹小檗堿在提高藥物水溶性的同時，小檗堿被細胞內吞攝取和治療效果得到顯著提升。以透明質酸為骨架的接枝二茂鐵和環糊精基團的超分子水凝膠具有良好可注射性的同時，能夠在糖尿病傷口氧化響應釋放小檗堿膠束。實驗結果證明Ber@CF gel可以降低傷口處ROS和AGE的水平，同時促進巨噬細胞向M2型轉化，降低炎癥因子TNF-α的水平并提高抗炎因子IL-10的水平。此外水凝膠可以促進傷口組織膠原沉積，優化膠原類型，提高傷口愈合質量。該研究不僅為難溶性藥物的利用提供了解決方案，也為氧化響應遞送抗炎藥物多方面促進糖尿病傷口愈合提供了研究思路。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.123076