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  人口和環境問題是人類面臨的重大問題。口服避孕藥是避孕的有效方式，但市場上的避孕藥全部是女用避孕藥。迄今為止，還沒有一個男用避孕藥成功上市。

  實際上人們曾在男用避孕藥方面進行了大量的研究，但都以失敗告終。棉酚就是其中的一個例子。（分子式如下圖所示）它是從棉籽中提取的一種天然產物。我們中國科學家首先發現了它的抗生育效果，并在上世紀七八十年代進行了近萬例臨床試驗，結果表明這個藥物具有良好的抗生育效果，并在當時引起全世界的廣泛關注。但臨床試驗也發現它有兩個副作用，一個是可能出現低血鉀癥，另一個是可能出現無精子不可逆現象。由于這兩個嚴重副作用，1986年武漢國際棉酚會議宣布終止棉酚的臨床實驗，從此棉酚作為男用避孕藥的研究陷入低谷。

  為了挽救這一藥物，科學家進行了大量努力，希望提高棉酚的抗生育效果并同時降低其毒副作用。一些科學家希望通過結構修飾達到這一目的，但合成的棉酚類似物的抗生育效果無一超過棉酚本身。一些中國科學家曾提出低劑量棉酚合并激素給藥的方法，但棉酚劑量僅能降低一半。盡管如此，薛杜普院士仍認為這一努力使棉酚作為安全有效和可逆的男用節育藥露出了一線曙光。

  南開大學張擁軍教授課題組最近提出，利用零級釋放藥物載體實現棉酚零級釋放，可能是提高棉酚的抗生育效果并同時降低其毒副作用的有效途徑。零級釋放藥物載體可始終以恒定的速度釋放藥物，因此可將藥物濃度始終維持在治療窗口之中，這樣就能最大限度地發揮藥物的治療作用，同時最大限度地減輕它的毒副作用。因此零級釋放藥物載體被認為是最理想的藥物釋放載體。

  利用他們最近發展的零級釋放技術（Biomacromolecules, 2015, 16(7), 2032-2039; Soft Matter, 2016, 12(4), 1085-1092; Scientific Reports, 2017, 7(1), 5524），他們將棉酚和PEG組裝成層層組裝膜，成功地實現了棉酚的零級釋放。下圖所示為體外釋放實驗結果，可見棉酚的釋放完全符合零級釋放動力學，其釋放速度全程維持不變，直到全部藥物被釋放完為止。

  將載體埋植在大鼠皮下進行體內釋放研究，結果表明，這一載體可使血藥濃度長時間保持恒定。例如30層膜可維持血藥濃度恒定長達~20天，表明體內藥物釋放也符合零級釋放動力學。

  和先前的口服給藥相比，零級釋放的血藥濃度比口服峰值血藥濃度低2個數量級（~35 ng/mL vs 3.6 μg/mL（單次口服10mg/Kg））。其劑量約為~0.44 mg/Kg/day，比口服起效劑量（25mg/Kg/day）低50多倍。盡管劑量如此低，零級釋放給藥的抗生育效果卻優于25mg/Kg/day的口服給藥。如下圖所示，大鼠性器官重量及精子活動度都明顯下降，顯示零級釋放大大提高了棉酚的抗生育效果：

  他們進一步研究了給藥期間大鼠血鉀濃度變化，結果顯示血鉀濃度基本維持恒定，表明零級釋放可避免低血鉀癥狀的出現。（下圖A）更重要的是，經過一段時間的恢復，大鼠性器官重量（下圖B、C）及精子活動度（下圖D）都完全恢復，顯示零級釋放可能可以解決棉酚抗生育作用不可逆的問題。

  這些結果表明，利用零級藥物釋放技術，不僅可大大提高棉酚的抗生育作用，而且由于劑量的極大降低，可大大減輕其毒副作用。利用這一新技術可望使這一藥物起死回生。

  這一工作以“Zero-Order Release of Gossypol Improves Its Antifertility Effect and Reduces Its Side Effects Simultaneously”為題發表于Biomacromolecules, 2018, 19 (6),1918–1925。論文的第一作者為碩士研究生溫娜。通訊作者為關英副教授、孟慶斌副研究員（軍事醫學科學院毒物藥物研究所）和張擁軍教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.7b01648