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  納米遞藥系統作為癌癥化療藥物遞送的一種重要方式得到研究者的廣泛關注。然而一些納米遞藥系統的載藥量較低，需要提高載體的濃度達到給藥水平，但卻給機體帶來額外的毒性。同時一些藥物的非特異性釋放也會給正常組織帶來毒性。刺激響應性釋藥是納米遞藥系統常用的一種遞藥策略，它能確保納米遞藥系統在特定的位置釋放藥物，從而提高療效、減少毒副作用。但該策略仍然難以避免一些未被有效包封的藥物在血液中的釋放。如何有效的提高納米藥物的載藥量同時提高釋藥的特異性仍是一個挑戰。

  針對上述問題，四川大學高會樂教授課題組利用二聚體提高載藥量的策略設計了具有腫瘤微環境雙重響應的納米遞藥系統。如圖1所示，制備了具有ROS響應的兩親性二嵌段分子膽紅素-PEG載體和具有GSH響應的二硫鍵連接的二聚體（d-SN38和d-LND）前藥，通過膽紅素與二聚體藥物的疏水相互作用，構建了具有腫瘤微環境雙重響應的膽紅素-PEG前藥納米粒（SL@BRNPs）。同時，聯合使用主動靶向肽iRGD和免疫檢查點抑制劑PD-L1抗體，以達到免疫治療與化療聯合抗腫瘤的效果。

圖1 膽紅素-PEG自組裝形成納米粒包裹二聚體藥物（d-SN38和d-LND）構建腫瘤微環境雙重響應納米粒（SL@BRNPs），合用iRGD促進納米粒在腫瘤部位的蓄積，并聯合PD-L1抗體進行免疫治療。

  研究結果表明，SL@BRNPs具有良好的ROS響應性，可以在過氧化氫的刺激下特異性的釋放二聚體前藥，而二聚體前藥可以進一步響應腫瘤微環境中的GSH，斷裂形成有活性的藥物單體。雙重刺激響應性的特性可以極大降低由藥物泄漏產生的不良反應。同時二聚體的應用極大的提高了納米粒的載藥量。此外，iRGD的應用賦予納米粒主動靶向的效果，提高納米粒在腫瘤部位的蓄積；而PD-L1抗體的應用則阻斷了體內的抗腫瘤免疫抑制微環境，提高殺傷原位腫瘤細胞的能力并產生長效的抗腫瘤轉移的效果。該遞藥系統可以有效提高納米系統的載藥量并降低藥源性毒性，同時聯合免疫進一步提高化療產生抗腫瘤效果，對腫瘤治療具有重要意義。

  相關研究成果近期發表在Advanced Functional Materials上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201901896）。該工作得到了國家自然科學基金和中國科協青年人才托舉工程等的資助。文章的第一作者是四川大學華西藥學院17級碩士生楊小童，通訊作者是高會樂教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201901896