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  日前，北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系高衛(wèi)平研究員課題組在國(guó)際知名期刊《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）在線發(fā)表題為“Thermoresponsive and Protease-CleavableInterferon-Polypeptide Conjugates with Spatiotemporally-Programmed Two-Step Release Kinetics for Tumor Therapy”的論文，報(bào)道了溫度和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）雙重響應(yīng)性的干擾素（IFNα）-基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽（MMPS）-類彈性蛋白多肽（ELP(V)）偶聯(lián)物，在實(shí)現(xiàn)超長(zhǎng)藥物緩釋的同時(shí)可以被腫瘤中高表達(dá)的MMP特異性酶切，從ELP（V）上釋放出IFNα，恢復(fù)IFNα的活性并提高其腫瘤滲透性，從而顯著提高IFNα抗腫瘤功效。高衛(wèi)平研究員為本文的通訊作者，其清華大學(xué)博士生王卓然為第一作者。

IFNα-MMPS-ELP(V)抗腫瘤示意圖：（a）基因工程法設(shè)計(jì)合成IFNα-MMPS-ELP(V)（b）溫敏性儲(chǔ)庫(kù)第1步釋放（c）酶響應(yīng)性第2步釋放

  蛋白質(zhì)療法對(duì)于各種疾病的治療越來(lái)越重要。然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物由于其快速的腎清除和穩(wěn)定性差，因而循環(huán)半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導(dǎo)致較低的治療效果和嚴(yán)重的副作用。目前，將PEG等聚合物與蛋白質(zhì)偶聯(lián)以形成蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物是延長(zhǎng)蛋白藥物半衰期的常用方法，然而這種方法會(huì)顯著降低蛋白質(zhì)的生物活性，無(wú)法發(fā)揮其原本的功效，而且，由蛋白質(zhì)和聚合物偶聯(lián)引起的增大的尺寸會(huì)降低蛋白質(zhì)的腫瘤滲透性。因此，藥代動(dòng)力學(xué)的改善與生物活性以及腫瘤滲透性降低之間的折衷限制了蛋白藥物-高分子偶聯(lián)物的抗腫瘤功效。

  為了解決這一難題，該研究將溫度響應(yīng)性和酶響應(yīng)性同時(shí)引入蛋白藥物-高分子偶聯(lián)物中，將作為嵌段的MMPS與IFNα的C末端和體溫響應(yīng)性ELP(V)的N末端通過(guò)基因工程融合，以形成雙重響應(yīng)性的IFNα-MMPS-ELP(V)偶聯(lián)物。其中，ELP作為一種可生物降解的、生物相容和溫度響應(yīng)性的生物聚合物，越來(lái)越多地作為藥物載體被用于遞送小分子藥物、肽和蛋白質(zhì)治療劑。MMPs在腫瘤中過(guò)表達(dá)，以降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，已被用于藥物遞送系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤中的可控釋放。研究結(jié)果表明，在兩種小鼠腫瘤模型中，與游離IFNα和單一響應(yīng)性的偶聯(lián)物相比，溫度和酶雙重響應(yīng)的IFNα-MMPS-ELP(V)顯示出顯著增加的腫瘤聚集量，腫瘤穿透能力和抗腫瘤功效以及顯著提高的藥代動(dòng)力學(xué)。值得注意的是，以最大耐受劑量一次皮下注射提供了極長(zhǎng)的422.2 h的循環(huán)半衰期和持續(xù)一個(gè)月的超長(zhǎng)藥物緩釋，從而可以顯著減少副作用和改善患者依從性。這些發(fā)現(xiàn)表明具有溫度和酶雙重響應(yīng)性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物將是一項(xiàng)有效的途徑以顯著增強(qiáng)治療性蛋白質(zhì)的抗腫瘤功效，同時(shí)降低毒副作用。

（a）Cy5標(biāo)記的IFNα-MMPS-ELP(V)皮下儲(chǔ)庫(kù)超長(zhǎng)效緩釋（b）增強(qiáng)的腫瘤滲透性（c）藥代動(dòng)力學(xué)特性（d）腫瘤生長(zhǎng)抑制情況

  高衛(wèi)平研究員研究方向是生物材料與納米醫(yī)學(xué)，其研究重點(diǎn)是可控合成蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。高衛(wèi)平研究員取得了一系列創(chuàng)新性研究成果，作為第一或通訊作者在PNAS,JACS,Advanced Materials, Advanced Science, Biomaterials, Theronostics, Journal of Controlled Release等國(guó)際知名期刊上發(fā)表論文30余篇，特別是多項(xiàng)研究成果被Nature,SciBX,Sci China Mater,Genetic Engineering & Biotechnology News等學(xué)術(shù)期刊以及新聞媒體作為亮點(diǎn)報(bào)道。高衛(wèi)平研究員申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專利10項(xiàng)，已完成一項(xiàng)美國(guó)專利和一項(xiàng)國(guó)際專利向企業(yè)轉(zhuǎn)化，并獲得一項(xiàng)天使基金的資助。本研究為多重環(huán)境響應(yīng)性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，高衛(wèi)平研究員實(shí)驗(yàn)室已為該研究成果申請(qǐng)了中國(guó)專利，以上工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21534006）的資助。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201900586