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  抗菌肽（AMPs）由于其快速作用，廣譜活性和不易產生耐藥性而在最近引起了極大的關注。然而，抗菌肽在治療胞內病原體感染中的成功應用仍然是一個挑戰，因為它們被細胞攝取的效率很低。

  近日，香港中文大學Michael K. Chan教授團隊報道了在蘇云金芽孢桿菌中形成的亞微米大小的Cry3Aa蛋白質晶體顆粒可以作為藥物載體靶向遞送抗菌肽至巨噬細胞中用于治療胞內的利什曼原蟲感染。研究人員首先發現這些天然的Cry3Aa蛋白晶體顆粒能夠特異性地被巨噬細胞快速攝取（圖1）。之后，研究人員選取了一種具有抗利什曼原蟲活性的dermaseptin S1 （DS1）作為模式抗菌肽。得益于Cry3Aa蛋白晶體內部大量暴露的帶負電的氨基酸殘基 （圖1），帶正電的抗菌肽能夠很容易地被包封到Cry3Aa蛋白晶體中 （Cry3Aa-DS1）。實驗表明，Cry3Aa蛋白晶體有效促進了DS1的細胞攝取及其在巨噬細胞溶酶體中的聚集（圖2）。

圖1. （A）Cry3Aa蛋白結構顯示大量表面暴露的谷氨酸和天冬氨酸殘基（紅色）以及它們在晶體內部形成的負電通道。（B）Cry3Aa蛋白晶體的巨噬細胞特異性攝取。

圖2. Cry3Aa蛋白晶體介導的抗菌肽DS1的胞內遞送和溶酶體聚集。

  體外功能實驗表明Cry3Aa蛋白晶體介導的DS1抗菌肽的胞內遞釋可以有效地殺死原代巨噬細胞內的病原蟲（圖3）。隨后，研究人員進一步在皮膚利什曼原蟲小鼠感染模型中評估了該系統的效率。結果表明，裝載了DS1抗菌肽的Cry3Aa蛋白晶體可以明顯減緩感染的進程（圖3）。另外，體外溶血實驗以及小鼠毒性實驗均表明，該Cry3Aa蛋白晶體沒有明顯的溶血活性和體內毒性。

圖3.（A）L.amazonesis 和 (B) L.donovani病原蟲感染的小鼠原代巨噬細胞中的抗胞內利什曼原蟲活性。（C）和（D） 小鼠感染模型顯示Cry3Aa-DS1的體內抗利什曼原蟲活性。

  該工作是首次將天然Cry蛋白晶體作為藥物載體用于抗菌肽的胞內遞送。該新型遞釋系統具有巨噬細胞特異性，良好的生物相容性和高抗菌肽親和性等特點，為抗菌肽在治療巨噬細胞內病原體感染方面提供了新的可能。相關結果已于近期以“Targeted delivery of antimicrobial peptide by Cry protein crystal to treat intramacrophage infection“為題發表于《Biomaterials》雜志。

  文章第一作者為香港中文大學生命科學學院以及新型生物材料研究中心的博士生楊藻鋒，通訊作者為Marianne Lee研究員和Michael K. Chan教授。該工作得到了香港理工大學周銘祥教授的大力支持。該工作受香港研究資助局卓越學科領域計劃，香港中文大學以及香港理工大學的資金支持。

  文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219303850