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  相對于二維的限制，三維腫瘤微環(huán)境模型在重建細胞功能、信號通路傳導、藥物篩選等方面具有極大的優(yōu)勢。在過去的二十年里，人們開發(fā)了許多微流體支持的三維細胞培養(yǎng)系統，即器官芯片，來構建人體組織三維結構模型及模擬其動態(tài)過程，包括腫瘤模型。在哺乳動物體內，淋巴管的功能是促進淋巴液的收集和最終運送回血管。此外，細胞間質的穩(wěn)態(tài)是由微循環(huán)系統維持的，其基礎是血管的滲透和淋巴管的吸收。淋巴引流系統與癌癥的關系更密切，它不僅在其轉移中發(fā)揮著關鍵作用，而且為大多數體內使用的抗腫瘤藥物提供了額外的循環(huán)途徑。因此，設計一種具有血管和淋巴管功能微循環(huán)網絡的體外腫瘤模型是必不可少的。

  為了準確模擬復雜的腫瘤微環(huán)境，哈佛大學醫(yī)學院Yu Shrike Zhang教授課題組設計了一種通過同軸生物打印技術構建具有可灌注的中空血管和一端封閉的中空淋巴管，并整合于含有乳腺癌細胞明膠水凝膠中，構成一對同時含有血管和淋巴管的腫瘤器官芯片（圖1）。該平臺的構建可實現藥物輸送和淋巴回收的微循環(huán)，從而更好地模擬生物分子和藥物的體內轉運動力學。

圖1 生物打印構建具有血管/淋巴管的腫瘤微環(huán)境仿生芯片（TOC-BBL）模型示意圖。

  該團隊通過優(yōu)化生物墨水的配方，將直鏈或多臂聚乙二醇高分子材料引入生物墨水中，從而得到具有不同滲透性能的中空管道（圖2）。

圖2 生物打印構建血管及淋巴管結構示意圖。

  圖3可見不同生物墨水組合打印的管道具有不同的滲透性。由此可根據體內血管和淋巴管的滲透系數選擇對應的生物墨水，分別打印可灌注和一端封閉的中空管，構建含有類血管及淋巴管的腫瘤芯片，優(yōu)化并達到與體內接近的藥物轉運動力學。

圖3 牛血清白蛋白在不同中空管中不同時間的滲透結果。PEGDA：poly(ethylene glycol)-diacrylate；PEGOA：poly(ethylene glycol)-octoacrylate。

  研究人員考察了芯片中細胞不同時間、單/雙通道的存活情況，并比較doxorubicin作用MCF-7乳腺癌細胞二維培養(yǎng)與芯片中三維培養(yǎng)的不同作用效果。與單通道相比，含有淋巴回流的TOC-BBL中藥物的擴散速度明顯增加；與二維單層培養(yǎng)相比，TOC-BBL中抗腫瘤藥物IC₅₀大大提高，進一步證實了淋巴引流系統與癌癥藥物篩選的密切關系。TOC-BBL的應用為大多數抗腫瘤藥物的篩選提供了更加接近體內的循環(huán)途徑。

圖4 TOC-BBL平臺藥物抗腫瘤篩選結果。

  以上相關成果發(fā)表在Advanced Functional Materials （2019, 29, 1807173）上，并被選為封底文章。論文的第一作者為江蘇大學藥學院曹霞，目前在美國哈佛醫(yī)學院Yu Shrike Zhang教授課題組進行訪學，通訊作者為Yu Shrike Zhang教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201807173