浙江大學化學系的唐睿康教授即將迎來一次“長”牙的體驗。他帶領的研究團隊發明出一種仿生修補液，在牙釉質的缺損處滴上兩滴，48小時內缺損表面能“長”出2.5微米晶體修復層，其成分、微觀結構和力學性能與天然牙釉質幾乎一致，并與原有組織無縫連結，渾然一體。
德國著名生物礦化學家、康斯坦茲大學Helmut C?lfen教授評價說：這是我所知道的迄今為止最好的牙釉質修復材料，有望在臨床上真正實現牙釉質的原位修復。
論文8月30日在線發表在Science Advances（《科學進展》）雜志。論文第一作者為化學系邵長鵒博士，共同通訊作者為化學系劉昭明博士。
圖：人牙修復實驗
最“硬”的挑戰
資料顯示，牙釉質的摩氏硬度（一種相對硬度的表示方法）比金剛石略低，與水晶相當，是人體中最硬的天然生物材料。這層包裹于牙齒表面的半透明的物質，厚度約為2 毫米左右，其無機礦物含量高達96%。邵長鵒介紹，牙釉質近似于一層天然的無機晶體礦物，主要是成分是羥基磷灰石晶體，其排布非常致密，纖維狀的納米羥基磷灰石首先通過緊密聚集形成直徑約5微米的釉柱，然后這些釉柱進一步交叉排列形成高度有序的層級結構，讓牙釉質堅如磐石，于是我們能夠自如地切割、研磨食物。
圖：牙齒的剖面結構
牙釉質作為高度礦化的生物組織，幾乎可被視為純無機物，由于缺乏包括細胞在內的生物有機基質，因此無法再生。自恒牙長成的第一天起，牙釉質就在緩慢地消耗著，細菌酵解食物中的糖類物質釋放出酸以及酸性飲料都會加速它的消耗。一旦牙釉質的防線被突破，整顆牙就像失去了保護傘。讓很多人噩夢般痛苦的蛀牙，都是從牙釉質的破壞開始的。
修復牙釉質，堪稱是仿生領域一項最“硬”的挑戰，科學家們沒有停止過嘗試。常見的補牙材料，例如復合樹脂、陶瓷和汞合金等，它們幾乎發揮著“填料”的功能，適用于“大洞”修補，但對小缺小裂卻填不進去，并且與天然組織之間也不能完全結合，所以，補牙之后醫生一定會叮囑你，咬螃蟹，嗑核桃之類的事就屬于危險動作了；在其他一些實驗室，科學家還嘗試了仿生礦化的方法，由于牙釉質結構的復雜性，過去還無法有效獲得與天
然釉質多級結構一致的大面積修復層，達不到臨床應用要求，也沒能真正在牙齒上實現修復。
“理想的修復方法，應該是材料、結構、力學性能三者的統一，而且能實現原位修復。”劉昭明說。
兩滴修補液，“長”出牙釉質
唐睿康團隊提出了一種全新的修復策略，有望將牙修復從“填補”時代帶入到“仿生再生”階段。
圖：不同再生時期，人牙釉質的掃描電鏡圖片（6小時，12小時和48小時）。藍色區域是天然牙釉質，綠色區域是修復后的牙釉質。黑色標尺為1微米。
研究團隊成員將富含磷酸鈣團簇的溶液，用滴管滴在人工齲齒表面，隨后將其放入到一個模擬口腔唾液環境的溶液中，等待。接下來的48小時里，雖然肉眼看不出任何變化，但事實上，牙齒表面已經發生了“翻天覆地”的進展——牙釉質長出來了。“齲齒的表面首先形成了一個仿生礦化前沿，”唐睿康說，這個仿生礦化前沿能完全的結合在需要修補的牙釉質界面上，同時能引導接下來晶體的外沿生長，讓羥基磷灰石長出類似于釉柱結構的晶體，并朝特定的方向有序排列。實驗測量顯示，48小時后，牙釉質“長”高了2~3微米。“也就是說，牙齒上長出了一種連續的材料，一個與原組織一模一樣、完全結合的生物結構。”邵長鵒說。
劉昭明說，大概在2000年前后，隨著觀測手段的進步，科學家得以觀察到動物的成骨過程，“斑馬魚骨骼的生長，海膽的刺的生長，都是一個在無定形礦物層上實現晶體外延生長的過程，我們發現，我們對牙的修復過程與生物的成骨過程非常類似。”
在臨床醫生看來，這幾乎是目前最接近臨床應用的實驗室產品。浙大校醫院、浙大醫學院附屬口腔醫院的醫生們很支持，把一罐罐的牙齒標本往實驗室送。“所以我們是直接在人牙上做實驗。”邵長鵒說，“兩年下來，做過實驗的牙齒可以裝滿一個臉盆。”
最真牙釉質
“我們用了與人體相同的材料，實現了結構性的完全修復，和本體組織幾乎一模一樣。”劉昭明對這一研究十分自信。
圖：單顆人牙的照片。左邊黑色區域為未修復的牙，右側黃綠色區域為用我們材料修復后的人牙（顏色是由熒光標記物產生，用于區分兩個區域）。兩張插入圖是修復前后的牙釉質掃描電鏡圖，白色標尺為1微米。
“真”到什么程度？邵長鵒第一次拿修復后的電鏡照片給唐教授看，唐教授端詳了半天，將信將疑：“這還是原來的牙吧，是不是修復材料脫落了？”沒多解釋，邵長鵒回去重新做實驗。這一次，他建立了對照組，把整顆牙分為兩部分，其中一半滴上修補液并修補液里添加了熒光指示劑。這樣一來，證據充分了：雖然電鏡圖辨別不出人工修補的痕跡，但熒光劑指示了修補的具體位置。確實，人工牙釉質已達到了“以假亂真”的效果，即便是牙醫也不能通過已有的經驗分辨出修復前后的牙釉質。
研究還進一步測試了修復材料的力學性能，實驗人員用納米壓痕技術測試牙釉質修復層的力學強度。結果顯示，長出來的人工牙釉質，其硬度和彈性模量與天然牙釉質的數值幾乎相同。“也就是說，我們不但在結構、外形上修復了，在力學性能上也實現了修復。”劉昭明說。
巧的是，唐睿康本人的門牙上有一處隱裂，牙醫說縫太細，目前的醫學手段修不了。這項研究有了進展后，唐教授主動提議在自己身上做實驗，開展仿生礦化牙釉質修復的驗證，屆時科學家又要開始“長牙”了。
當然，如果要真正實現臨床應用，該項技術還需經歷嚴格的動物實驗和臨床驗證。“雖然我們實現了天然牙釉質的結構性原位修復，但牙缺損形式繁多，下一步需要針對不同的情況進一步研發修復模型，確保可控與有效。”邵長鵒說。
這項研究受到了國家重點研發項目，國家自然科學基金和中國博士后科學基金的支持。項目結題時，唐教授被修復的牙齒將是其中一份“答卷”。
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