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  肝纖維化是一種伴隨所有形式的慢性肝病產生的病理特征，表現為肝臟中過度沉積的細胞外基質（extracellular matrix, ECM）。目前的研究已經證實了肝纖維化的可逆性，對肝纖維化進行及時有效的干預治療，能減少向肝功能衰竭、肝硬化和肝癌的惡化進展，具有重大意義。并且已有許多藥物表現出潛在的抗纖維化活性，然而由于藥物本身的溶解性、靶向性等因素，其體內功效和安全性受到限制。肝星狀細胞（hepatic stellate cell, HSCs）是存在于肝竇Disse空間的一種貯留非實質細胞，是肝纖維化時細胞外基質的主要來源，對于肝纖維化發生發展至關重要。因此，靶向HSCs的高效納米藥物遞送系統一直是抗肝纖維化治療的研究熱點。課題組在前期的研究工作中探索了靶向HSCs的化學/基因藥物療法（chemogene therapy）協同治療肝纖維化（J. Control. Release 2018, 283, 113）。隨著研究，課題組發現在Disse空間中過度沉積的纖維化基質（主要是I型膠原蛋白），也會作為一種遞送屏障，嚴重阻礙納米制劑向HSCs的有效遞送。

  針對這一問題，中國藥科大學姜虎林教授課題組在本研究中報道了一種具有基質滲透性和HSCs靶向性的雙重功能的 “nanodrill”納米遞送系統（CRM/NIL）。該體系通過對聚合物納米粒（PLGA-PEG）進行修飾，引入I型膠原酶（Collagenase I）和視黃醇（Retinol）。到達肝竇后，遇到I型膠原蛋白屏障，納米載體CRM表面修飾的I型膠原酶能有效降解細胞周圍過度沉積的膠原蛋白，從而促進它們在細胞外基質中的滲透；隨后，表面修飾的視黃醇可以促進CRM進一步有效識別并靶向HSCs；最終，實現HSCs的高效靶向、增強攝取。

  這項工作表明具有雙重功能的CRM是肝纖維化藥物遞送的有效載體，并且首次證明了修飾I型膠原酶可以促進納米載體在纖維化肝臟中的滲透和蓄積，是構建更高效的靶向HSCs納米藥物遞送系統的新策略。

（A）聚合物膠束制備示意圖，（B）聚合物膠束體內過程示意圖。

  以上相關研究成果以“Extracellular matrix-penetrating nanodrill micelles for liver fibrosis therapy”為題發表在國際期刊《Biomaterials》（IF：10.273）上。課題組成員碩士畢業生范倩倩和碩士研究生張程璐為共同第一作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119616