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  近年來微創脊柱外科技術發展迅速，微創的手術方法理念和手術設備、工具均有了長足的進步，這些因素顯著降低了絕大部分手術的規模以及手術造成的組織創傷。然而，術后硬膜外纖維化粘連這一并發癥仍然無法避免，這一臨床治療的挑戰依舊存在。而通過二次手術來解決這種并發癥顯得困難和棘手，因為再次手術中發生神經根損傷和硬膜撕裂的可能性很大，手術風險極高。同時，再次手術治療給患者造成了極大的痛苦和風險，也給社會醫療資源增加了巨大壓力。雖然目前已開發的抗纖維化粘連生物材料為數不少，但治療效果均較為有限，并且存在一些副作用，只有極少數產品進入臨床試驗階段，而真正在臨床上得到廣泛應用和認可的產品更是少之又少。

  鑒于此，陸軍軍醫大學新橋醫院周躍教授、藥學與檢驗醫學系張建祥教授課題組根據脊柱解剖結構及功能特點設計并構建了一種具有溫敏性凝膠化、自我修復、組織粘附、抗氧化、抗炎癥反應、抗纖維化等多種功能的防治硬膜外纖維化粘連水凝膠PXNT，該研究成果近日發表于《ACS Nano》雜志。

  這種多功能超分子水凝膠通過集成三個功能模塊（圖1），即溫敏性三嵌段共聚物泊洛沙姆407(PX)、一種抗氧化應激/抗炎納米粒(TPCD NP)以及可促進生物粘附的化合物鞣酸(TA)，方便地進行制備。

圖1. 多功能水凝膠預防腰椎椎板切除術后硬膜外纖維化的研究示意圖。（A）PXNT水凝膠三種功能模塊的化學結構式。（B）PXNT水凝膠的溫敏性Sol-Gel轉相示意圖。（C）使用PXNT水凝膠防治椎板切除術后硬膜外纖維化粘連的局部機制示意圖。

  根據體外性能和體內生物活性分級篩選出最佳配比，并且在理化性能、流變學特性和體內外溶蝕行為等方面進行了詳細的表征（圖2）。

圖2. PXNT水凝膠的理化性能、流變學特性和體內外溶蝕行為。（A）PXNT水溶液在37℃時的Sol-Gel轉相圖片；（B）含有FITC-labeled的PX(綠色)和Cy5-labeled 的TPCD納米粒(紅色)的PXNT水凝膠的熒光圖像；（C-E）SEM圖像顯示了不同分辨率下PXNT水凝膠的斷裂面形貌；（F）SEM圖像顯示了PXNT水凝膠的表面形貌；（G）PXNT溫度依賴的流變學變化；（H） PXNT在37°C 下時間依賴的流變學變化。（I）PXNT在37℃的角頻率依賴流變學變化；（J）37℃下PXNT的振蕩應變掃描試驗；（K）在較高(200%)和較低(2%)的應變下，PXNT在37℃下的階梯應變測量展示出了自我修復能力；（L）PXNT在剪切流變學實驗中表現出剪切變稀行為。（M）PXNT在高(100s-1)和低(0.1 s-1)剪切速率變化下表現出基于流體狀態下的自我修復能力。（N）37℃時PXNT和PXN在0.9%生理鹽水中的體外溶蝕實驗。（O）37℃下PXNT和PXN水凝膠釋放TPCD納米粒的行為實驗。（P）從PXNT水凝膠中釋放出的TPCD納米粒的粒徑分布；（Q，R）PXNT和PXN水凝膠在大鼠體內不同時間點的活體熒光圖像和體內降解比例的熒光定量數據。

  基于大鼠體內治療實驗表明，PXNT水凝膠在手術局部可有效防治椎板切除術后硬膜外纖維化粘連形成（圖3）。

圖3. PXNT局部治療對大鼠硬膜外纖維化粘連的防治作用；（A）椎板切除術及治療方式示意圖。（B）治療8周后大體觀察椎板切除部位，白色箭頭表示硬膜的位置；（C）術區硬膜外大體觀的纖維化評分；（D）治療8周后椎板切除部位的T1/T2加權軸位和矢狀位MRI圖像；（E）根據T1軸位MRI圖像定量纖維化區域；（F-G）通過軸位MRI進行硬膜外纖維化評分的示意圖以及評分結果。（H）HE染色硬膜外纖維化評分結果；（I）HE染色硬膜外成纖維細胞浸潤評分結果；（J）Masson染色硬膜外纖維化區域面積百分比結果。

  同時，PXNT水凝膠也顯現出了比對照PLGA-PEG-PLGA溫敏凝膠和一種商品化防粘連膜更好的防治效果（圖4）。

圖4. PXNT水凝膠與商品化防粘連膜Interceed對于硬膜外纖維化粘連的防治效果比較。（A，B）治療3周后椎板切除部位大體觀察及纖維化量化評分結果；（C，D）椎板切除術部位的MRI軸位和矢狀位的T1/T2加權圖像和定量纖維化評分結果；（E）椎板切除術部位的HE染色切片，下排的高分辨率圖像顯示成纖維細胞浸潤；（F）HE染色切片的硬膜外纖維化分級定量結果；（G）根據高倍數(400倍)HE染色切片定量成纖維細胞浸潤的評分結果；（H）椎板切除部位的Masson染色切片，中排和下排圖片分別放大顯示了上圖中藍框和黑框區域；（I）基于Masson染色切片觀測硬膜外纖維化組織面積的定量百分比結果。

  在家兔椎板切除模型中，PXNT凝膠同樣表現出優異的抗硬膜外纖維化粘連作用（圖5）。

圖5. PXNT局部治療防治家兔硬膜外纖維化粘連實驗結果。（A,B）治療3周后椎板切除部位的大體觀察及硬膜外纖維化評分結果，白色箭頭表示硬膜外組織和硬膜之間的關系；（C，D）椎板切除節段的軸位和矢狀位T1/T2加權MRI圖像和硬膜外纖維化評分結果，白色箭頭表示硬膜外纖維化組織侵入了椎管空間并可能與硬膜發生了粘連。

  從機制方面來說，PXNT水凝膠顯著降低了局部氧化應激水平，抑制了炎癥反應程度，并減少了纖維化瘢痕組織的形成。此外，PXNT水凝膠不會引起明顯的全身不良反應和神經損害癥狀。 

  該研究工作的共同第一作者為王言博士和李蘭蘭博士，周躍教授和張建祥教授為共同通訊作者。

  全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01658