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要點

1、枯草芽孢桿菌（BS）益生菌在MSgg培養板生長時，能產生完整自我包被的生物膜；

2、這種生物膜包被能大幅增強BS對胃液和膽鹽的耐受性，在小鼠和豬模型中呈現極好的胃腸道耐受性和黏膜黏附性，且沒有增強宿主的炎癥反應；

3、與未包被的BS相比，包被的BS在豬模型中的口服生物利用度達到了125倍，腸道定植達到了17倍；

4、在灌胃感染金黃葡萄球菌（SA）的小鼠模型中，包被的BS呈現強力且長效的抑制SA腸道定植的作用。

  腸道微生物群是大量細菌、病毒、真菌、古細菌等微生物群落的儲存庫，在維持機體免疫與健康方面發揮重要作用。病原體入侵或代謝物擾亂等因素能引發腸道菌群的失調，并在此基礎上進一步誘導多種疾病的產生。雖然有研究證明糞菌移植可以有效預防和治療因腸道菌群紊亂而引起的相關疾病，但其在實施方面受到有創手術和菌群成分不明確等不利因素的限制，并且將不可避免地導致患者依從性低以及胃腸道刺激和潛在并發癥等問題。作為一種非侵入性方法，口服益生菌制劑可以作為一種有效的替代方案來克服上述困難。然而，由于胃腸道的特殊環境，比如較強的胃部酸性以及腸道蠕動和腸液的連續流動性，均能導致益生菌口服生物利用度和腸道定殖能力的顯著降低。

  基于這些關鍵問題，劉盡堯團隊此前通過界面涂層給益生菌穿上一件細胞膜防護外衣，能顯著提高其對外界環境的耐受性，該工作于2019年8月發表于Nature Communications《自然?通訊》。并在此基礎上，該團隊進一步通過界面自組裝在細菌表面形成一層具有較強穩定性的脂質體保護層，能使所包裹細菌對胃酸和膽汁等破壞性因素產生良好的抵抗能力，該工作于2019年11月同樣發表于《自然?通訊》。雖然以上等諸多方法都能有效改善益生菌對腸道環境的耐受性，但無法增加其在腸道的定殖能力。基于此，為了保護益生菌免受環境破壞的同時能增強其在腸道的定殖，從而實現口服益生菌對腸道菌群的有效調控，劉盡堯團隊受自然界生物膜啟發提出了一種便捷、高效、持續的細菌封裝技術（圖1）。具體是通過在體外特殊條件下培養，誘導細菌分泌細胞外基質，即在益生菌表面形成一層同時具有疏水保護和粘附功能的多功能外衣。更重要的是，該方法能確保細菌在體內分裂增殖過程中一直保持被包裹狀態。

圖1 受自然界生物膜啟發的具有持久保護和黏膜粘附特性的口服腸道益生菌

  以益生菌枯草芽孢桿菌為例，經體外特殊條件培養分泌生物膜后，在以健康巴馬豬為動物模型的實驗中，具有完整生物膜包被的枯草芽孢桿菌在胃部和腸道中的存活率比未受保護的裸菌提高125倍。與此同時，包裹的益生菌在腸道的定殖能力比未包裹的提高17倍。以金黃色葡萄球菌腸道定植的小鼠為動物模型，與未包裹的枯草芽孢桿菌相比，具有生物膜保護層的益生菌在致病菌清楚效率方面取得了顯著提高。鑒于多種腸道益生菌在一定條件下均能誘導產生胞外基質，因此該方法具有廣譜適用性，有望為菌群紊亂及相關疾病的預防和治療提供新思路。同時，該方法僅依賴益生菌自身的分泌，無需添加任何外來輔料及合成物質，具有良好的生物安全性，因此具有重大的實際應用轉化前景。

  論文鏈接：

  https://advances.sciencemag.org/content/6/26/eabb1952 

  https://www.nature.com/articles/s41467-019-11390-8

  https://www.nature.com/articles/s41467-019-13727-9

導師簡介

  劉盡堯，國家海外高層次人才引進計劃，上海交通大學醫學院分子醫學研究院、上海市腫瘤研究所癌基因及相關基因國家重點實驗室，研究員，博士生導師。2013年博士畢業于上海交通大學（導師：中科院院士顏德岳教授），2013至2018年分別在杜克大學（導師：美國發明院院士Ashutosh Chilkoti教授）以及麻省理工學院（導師：美國三院院士Robert Langer教授）從事博士后研究。2018年4月全職加盟由中科院院士譚蔚泓教授領銜的上海交通大學醫學院分子醫學研究院。課題組成立兩年多，圍繞腸道細菌及菌群調控、免疫調節與免疫治療、高分子材料與藥物遞送、腫瘤診斷成像與治療等方向獨立開展課題研究，在Nature Communications（3篇，一篇已小修）, Science Advances, Advanced Materials（2篇）等期刊發表代表性論文多篇。關于更多我們的信息，請訪問課題組主頁www.liulab.org.cn。