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華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組在促細(xì)胞粘附新材料領(lǐng)域獲得突破:設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)雙重機(jī)理的促細(xì)胞粘附β-氨基酸聚合物
2021-01-26  來源:高分子科技

  醫(yī)用生物材料逐漸成為我國高速發(fā)展的重要產(chǎn)業(yè)和國家的重大戰(zhàn)略需求之一。為了賦予醫(yī)用生物材料材料良好的生物相容性,最常見的方法就是在材料表面修飾能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白/多肽。1984年,Erkki Ruoslahti和Michael D. Pierschbacher首次報(bào)道僅有三個(gè)氨基酸序列的RGD多肽能夠支持細(xì)胞粘附(Nature 1984, 309, 30–33);這一發(fā)現(xiàn)顛覆了科學(xué)界對(duì)這一領(lǐng)域的認(rèn)知,RGD開始被廣泛應(yīng)用于各類組織工程領(lǐng)域,并且被譽(yù)為細(xì)胞粘附多肽的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。但是,這些天然蛋白/多肽在生物體內(nèi)容易被酶降解,且價(jià)格昂貴、難以大量生產(chǎn),這極大的限制了它們的實(shí)際應(yīng)用。因此,研究能夠替代天然蛋白/多肽的新一代細(xì)胞粘附材料對(duì)組織修復(fù)領(lǐng)域具有重要意義。


  針對(duì)這一迫切需要,華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組結(jié)合RGD多肽和成骨細(xì)胞選擇性粘附多肽KRSR的結(jié)構(gòu)特征及粘附機(jī)理,以骨修復(fù)為研究模型,設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)了具有優(yōu)異細(xì)胞粘附功能的β-氨基酸聚合物。該工作以2019年10月1日劉潤輝教授課題組發(fā)表的優(yōu)化活性表面修飾方法(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16772-16780)為研究基礎(chǔ),通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)促成骨細(xì)胞粘附功能最佳的β-氨基酸聚合物(DM50CO50)(圖1),解析了細(xì)胞粘附機(jī)理,并進(jìn)一步研究了這類新材料在動(dòng)物體內(nèi)的骨修復(fù)效果。這一研究成果以題為“Dual mechanism β-amino acid polymers promoting cell adhesion”發(fā)表在Nature Communication上。


圖1. β-氨基酸聚合物的合成及高通量篩選


  通過共聚焦顯微鏡觀察到細(xì)胞粘附3小時(shí)后,DM50CO50表面的細(xì)胞鋪展情況與KRSR表面類似;24小時(shí)后,DM50CO50表面與RGD表面相當(dāng),優(yōu)于KRSR表面。這提示了聚合物粘附的機(jī)理可能與RGD和KRSR多肽不同(圖2)。


圖2. 成骨細(xì)胞在聚合物表面上的粘附和增殖


  因此作者運(yùn)用RNA-seq深入全面的分析了成骨細(xì)胞在DM50CO50表面和RGD表面上粘附2天后的基因差異。GO富集分析和KEGG富集分析的結(jié)果指出,聚合物DM50CO50粘附成骨細(xì)胞的機(jī)理與細(xì)胞膜上的整合素結(jié)合及多糖結(jié)合的通路有關(guān)(圖3)。


圖3. 成骨細(xì)胞在聚合物表面上的粘附兩天后的RNA-seq分析


  根據(jù)RNA-seq的分析結(jié)果,作者首先研究了成骨細(xì)胞在聚合物表面生長2天后,表面吸附的幾種常見細(xì)胞粘附蛋白的含量,發(fā)現(xiàn)聚合物表面的纖連蛋白和膠原蛋白含量較高,這與RNA-seq結(jié)果相互印證。同時(shí),作者在有/無血清培養(yǎng)的環(huán)境下,用EDTA抑制劑阻斷了整合素-配體結(jié)合的細(xì)胞粘附通路。作者發(fā)現(xiàn)在有血清培養(yǎng)的情況下加入EDTA后,聚合物表面的細(xì)胞粘附鋪展面積減小但仍然能夠粘附,說明聚合物粘附細(xì)胞的機(jī)理中有一部分來自于與整合素的相互作用,這得益于血清環(huán)境下聚合物表面上吸附的細(xì)胞粘附蛋白。與此同時(shí),在無血清環(huán)境下加入EDTA后,聚合物表面的細(xì)胞粘附效果變化不大,這進(jìn)一步說明聚合物粘附細(xì)胞的機(jī)理還包括除整合素以外的其他作用方式。進(jìn)一步地,作者在無血清培養(yǎng)的條件下用肝素酶和透明質(zhì)酸酶處理細(xì)胞表面,發(fā)現(xiàn)去除細(xì)胞膜表面上的多糖后,細(xì)胞粘附效果有所減弱(圖4)。


  以上研究結(jié)果表明,β-氨基酸聚合物促進(jìn)成骨細(xì)胞粘附的機(jī)理是RGD類似的整合素-配體作用以及KRSR類似的多糖作用的“雙機(jī)理”。


圖4. 成骨細(xì)胞在聚合物表面上粘附的機(jī)理研究


  最后,作者以生物惰性的PEG水凝膠作為基底,用DM50CO50修飾PEG水凝膠,通過大鼠顱骨缺損模型來展示聚合物在動(dòng)物體內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞粘附及骨修復(fù)效果。經(jīng)過8周的修復(fù),Micro-CT和H&E切片染色的結(jié)果顯示,DM50CO50修飾的PEG水凝膠骨修復(fù)效果顯著優(yōu)于未修飾的PEG水凝膠,同時(shí)也優(yōu)于商用的GelMA(甲基丙烯酰化明膠)和PLA(聚乳酸)骨修復(fù)材料(圖5)。


圖5. 體內(nèi)顱骨修復(fù)效果展示


  華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生陳琦是該成果的第一作者,華東理工大學(xué)劉潤輝教授是通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。陳琦同學(xué)得到華東理工大學(xué)“張江樹優(yōu)博重點(diǎn)培育計(jì)劃”的資助。


  論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-020-20858-x

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