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  細胞外基質 (Extracellular matrix, ECM) 是細胞周圍由結構蛋白，糖胺聚糖以及脂質組成的復雜網絡結構，存在于所有多細胞有機體中，起到支撐，控制細胞增殖，分化，遷移和代謝的作用。三種重要的生物大分子中，除蛋白和多糖外，脂質也是ECM的重要組分并起到決定性的生理調節作用。將復雜的天然細胞外基質簡化為化學成分確定的聚合物網絡有助于分析理解ECM的生化性質及開發其應用。然而，油水不相融。在沒有表面活性劑的條件下，克服疏水作用對親水網絡的干擾，對自組裝系統的構建具有挑戰性。

  針對這一挑戰，德國德累斯頓工業大學章奕欣教授課題組成功的將多種脂肪鏈引入了肽-多糖非共價自組裝系統，設計開發了一種肽-脂-多糖構建的模塊化雙親性自組裝水凝膠 (圖1)。該研究結果近日以 “Displaying Lipid Chains in a Peptide-Polysaccharide-Based Self-Assembled Hydrogel Network”為題發表在材料學頂級期刊 《Chemistry of Materials》上。

圖1. 肽-脂-多糖構建的模塊化雙親性自組裝水凝膠示意圖。

  在本工作中，他們將各種脂肪酸用固相合成法嵌連在多肽KA7 (七重復賴氨酸-丙氨酸序列)上，利用KA7和多糖形成的穩定網絡，開創性的將高疏水基團引入高含水量的網絡系統中(圖 2A)。于此同時，他們還可以用環糊精硫酸鈉取代多糖引入疏水內腔(圖 2B)。此設計的優越性在于，材料的疏水性可針對于不同應用而被調節 (圖 2C)。

圖2.雙親性非共價水凝膠引入可調性疏水基團制備過程示意圖:  A) 將飽和脂肪酸直接嵌和在多肽KA7上，在網絡中引入多種疏水基團; B) 利用環糊精硫酸鈉代替多糖引入輸水內腔; C) 模塊化雙親性網絡。

  疏水基團的引入可高效調節材料的力學機械性能，如硬度，剪切稀化性，自我修復性等等，并可被血清白蛋白在生理條件下降解，在本文中，他們初步開發了材料的三個應用。

• 一:  由于水凝膠內的疏水基團可以有效地和疏水性藥物作用，從而提高疏水藥物（如免疫藥物環孢素和雷帕霉素）的承載效率(圖 3A) 并且顯著延長其釋放時間（從5天延長至>40天，圖 3B)。

  
  

• 二:  基于水凝膠的力學機械性能，此材料可用于構建三維生物模型，比如3D打印的墨水與托模，實現膠中膠的打印。藥物脂水分配系數在藥學中有著深刻的意義，是藥代動力學的重要指標。與經典的溶液相中(脂相溶液-水相溶液)的測試相比，3D藥物脂水分配系數模型 (雙親性凝膠-親水性凝膠)有望在將來突破性地在模擬生理環境的條件下在體外研究藥代動力學 (圖 3C-3D)。

圖3. 雙親性非共價水凝膠可用于高效承載和緩釋疏水性藥物以及建立3D脂水分配系數模型。A) 雙親性水凝膠可顯著提高輸水藥物的承載效率; B) 和有效延長釋放時間 (從5天延長至>40天)。C)-D) 通過3D膠中膠的打印技術，共價水凝膠可以建立3D藥物脂水分配系數模型。

• 三:  在親水性及雙親性共價水凝膠中長效3D培養的間充質干細胞（MSC）存活率均高達90%并且有免疫抑制的功能。在外周血單個核細胞（PBMC）與MSC共培養的實驗中，MSC可以顯著降低PBMC中T細胞的增值 (圖 4)。此實驗為下一步干細胞免疫調控治療在臨床上的應用奠定了基礎。

圖4. 在共價水凝膠中3D培養的間充質干細胞可顯著抑制T細胞的擴增。

  該論文第一作者為德國德累斯頓工業大學的劉平博士。通訊作者章奕欣教授致力于設計開發高通量藥物篩選和與醫學應用相緊密連接的生物材料，結果發表在 Advanced Material, Nature Chemical Biology, Advanced functional Material, Journal of the American Chemical Society, Angewanted Chemie, Small, Chemistry of Materials, Advanced science, Biomaterials 等知名期刊上, 申請歐洲美國發明專利多項, 且注重技術的產業化，基于課題組技術的公司DyNAbind和denovoMATRIX 提供藥物開發與生物技術的多種產品與服務。

  論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acs.chemmater.0c04105