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  三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer, TNBC）是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體檢測(cè)均為陰性的乳腺癌。由于這些生物學(xué)特性，TNBC 對(duì)靶向這些受體的治療性抗體無響應(yīng)，臨床治療選擇有限。化療是TNBC 最常用的治療手段。盡管化療策略可以有效的去除腫瘤內(nèi)已分化的腫瘤細(xì)胞，但是無法有效殺傷具有多重耐藥機(jī)制的腫瘤干細(xì)胞（CSCs），反而導(dǎo)致殘余腫瘤組織內(nèi)腫瘤干細(xì)胞富集，成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的起點(diǎn)。

  2021年4月1日，Advanced Materials在線發(fā)表了上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋海云研究員、化學(xué)化工學(xué)院樊春海院士和上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院陳楠研究員等人合作完成的題為 Epigenetic Remodeling Hydrogel Patches for Multidrug Resistant Triple Negative Breast Cancer的論文。該研究利用原位形成的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型表觀遺傳重塑水凝膠貼發(fā)展了針對(duì)耐藥性三陰性乳腺癌的聯(lián)合療法，通過誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化和免疫激活，克服該腫瘤模型對(duì)多種化療藥物的耐藥性，抑制腫瘤生長、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

  研究人員在三陰性乳腺癌小鼠模型中，通過高劑量、持續(xù)性地注射化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），構(gòu)建了耐藥性三陰性乳腺癌模型。與正常腫瘤模型相比，這種類型的腫瘤中所含腫瘤干細(xì)胞的比例顯著升高，由1-2%上升至15-20%。富含腫瘤干細(xì)胞的耐藥性三陰性乳腺癌模型不僅對(duì)5-FU治療失去響應(yīng)，對(duì)其他多種化療藥物（例如表柔比星、紫杉醇和吉西他濱）也產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉耐藥性。

  研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和活體水平驗(yàn)證了該表觀遺傳學(xué)療法一方面能夠誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞分化，恢復(fù)腫瘤的化療敏感性；另一方面激活腫瘤天然免疫，并進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)（圖1）。因此，將表觀遺傳學(xué)調(diào)控和化療藥物聯(lián)用，能有效抑制腫瘤生長、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

圖1表觀遺傳學(xué)療法誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化和免疫激活。

  研究人員還發(fā)現(xiàn)這種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型水凝膠貼介導(dǎo)的集表觀遺傳調(diào)控、天然免疫激活和化療于一體的聯(lián)合療法不僅恢復(fù)了耐藥性三陰性乳腺癌對(duì)5-FU的治療響應(yīng)性，還顯著增強(qiáng)了該類型腫瘤對(duì)表柔比星、紫杉醇和吉西他濱等化療藥物的敏感性，說明這種治療策略具有光譜的適用前景（圖2）。

圖2 腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型水凝膠貼克服三陰性乳腺癌的交叉耐藥性。

  助理研究員季曉媛和博士研究生郭道霞為該論文的并列第一作者，宋海云研究員、樊春海院士和陳楠研究員為該論文的共同通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202100949