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  免疫細胞尤其是中性粒細胞的浸潤促進了創傷性脊髓損傷（SCI）后炎癥和氧化微環境（繼發性損傷）的形成，引起神經元死亡并加劇脊髓損害，因此抑制中性粒細胞浸潤或其相關功能對于臨床SCI治療至關重要。中性粒細胞的招募是由多個配體-受體軸協同調控的，目前僅靶向單個受體的策略通常不足以抑制中性粒細胞浸潤和炎癥進展，而利用抗體全面清除中性粒細胞又將帶來嚴重的副作用。如何通過靶向復雜的細胞因子-受體調控網絡更加有效且安全地抑制中性粒細胞在損傷后脊髓內浸潤，是領域內亟待解決的一大難題。

  針對這一問題，來自中國科大生命科學學院的王育才教授團隊、安徽醫科大學的李俊教授團隊和中科大附屬第一醫院尤濤博士合作報道了一種通過使用中性粒細胞誘餌（neutrophil decoys, NDs）減少損傷后脊髓內中性粒細胞浸潤和活性氧及活性氮物質（RONS）的產生進而減輕繼發性損傷并促進神經功能恢復的治療策略。NDs以活化的中性粒細胞細胞膜為外殼，其繼承了多種“親代”中性粒細胞膜表面的受體，從而可以吸附并中和中性粒細胞相關炎癥因子和趨化因子。此外，以聚多巴胺納米顆粒（polydopamine nanoparticles，PDA NPs）為內核的NDs還可高效清除神經元內過度產生的RONS，保護其免受氧化損傷。在大鼠SCI模型中，早期給予NDs治療顯著降低了損傷脊髓內的中性粒細胞浸潤并重塑了炎癥和氧化微環境。在SCI慢性期，NDs降低了脫髓鞘和膠質瘢痕形成，促進了SCI大鼠的神經功能恢復（圖1）。

圖1：NDs的制備及其重塑炎癥和氧化微環境從而緩解SCI繼發性損傷的示意圖。SCI后粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和多種趨化因子水平升高，中性粒細胞浸潤到脊髓并釋放炎癥因子和RONS進一步擴大炎癥并引起氧化損傷。#1 NDs通過表其面的多種趨化因子受體吸附趨化因子，減少中性粒細胞浸潤。#2 NDs吸附炎癥因子從而減少單核細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化。#3 NDs清除細胞內RONS發揮神經保護作用。最終，NDs改善了SCI后的微環境并促進SCI大鼠的功能恢復。

  作者首先探究了脊髓損傷后中性粒細胞浸潤及RONS產生情況。MPO染色證實了在SCI早期損傷脊髓內有大量中性粒細胞浸潤。進一步MPO活性檢測結果表明在SCI后1小時中性粒細胞浸潤達到峰值，并至少持續72個小時。蛋白微陣列分析表明，中性粒細胞的浸潤受到多種趨化因子的調控且隨著中性粒細胞浸潤的增加，炎癥反應也迅速被放大。與此同時，中性粒細胞呼吸爆發產生大量的RONS形成SCI早期氧化微環境（圖2）。

圖2：SCI早期中性粒細胞浸潤和RONS產生。

  針對SCI后的炎癥和氧化微環境，作者基于細胞膜包被納米顆粒技術設計并合成了具有抗炎和抗氧化能力的NDs并對粒徑、電勢以及表面受體進行詳細表征。通過Western blotting和ELISA實驗證實了NDs吸附炎癥因子和趨化因子的能力。RT-qPCR實驗結果表明體外NDs通過吸附炎癥因子緩解了由TNF-α和IL-1β刺激引起的巨噬細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞活化（圖3）。

圖3：NDs理化性質表征和細胞因子吸附能力測定。

  隨后，作者評估了NDs保護神經元細胞免受氧化損傷的能力（圖4）。包裹有中性粒細胞膜的NDs可在2小時內進入到原代培養的神經元細胞中。在過氧化氫（H₂O₂）誘導的氧化損傷模型中，NDs通過清除神經元細胞內的RONS，抑制了由氧化應激引起的神經元細胞鈣離子超載和凋亡壞死。

圖4：NDs的細胞內抗氧化能力。

  最后，作者在大鼠脊髓損傷半小時后通過靜脈注射一次NDs，有效的抑制了損傷后的脊髓內中性粒細胞浸潤和RONS的產生，并改善了SCI早期炎癥和氧化微環境。隨后的4天內每天注射一次NDs，通過記錄28天內膀胱殘余尿量和進行BBB評分發現，NDs治療組大鼠的膀胱和后肢運動功能恢復更快。同時RT-qPCR實驗結果表明NDs治療顯著提高了神經系統發育、運動功能恢復和化學信號傳遞相關基因的表達水平（圖5）。利用中性粒細胞誘餌這種納米藥物實現對內源性中性粒細胞的劫持，以重塑脊髓損傷后早期的炎癥和氧化微環境，進而促進慢性期的神經功能恢復，這一策略可能為臨床脊髓損傷的治療帶來新的機遇。同時，NDs與干細胞移植療法相結合，在治療SCI方面有巨大的應用前景。

圖5：SCI慢性期大鼠的神經功能恢復評估。

  該研究工作近期以Neutrophil Decoys with Anti-Inflammatory and Anti-Oxidative Properties Reduce Secondary Spinal Cord Injury and Improve Neurological Functional Recovery為題在Advanced Functional Materials發表。安徽醫科大學畢意輝博士，中國科學技術大學段文秀博士和合肥師范學院陳靜博士為文章共同第一作者。中國科學技術大學王育才教授、安徽醫科大學的李俊教授和中科大附屬第一醫院尤濤博士為文章的通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202102912