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  腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的有效手段，受到研究人員的廣泛關注。在此，蘇州大學汪超教授團隊開發了一種裝有免疫調節劑的3D打印支架，用于增強腫瘤免疫治療。基于3D打印的快速制造和精密成型可以實現癌癥疫苗的大規模生產和個性化設計。同時，與傳統的凝膠相比，通過建模設計構建的多孔結構的3D支架可以使大量免疫細胞流入，使其賦有類似于淋巴器官的功能，從而可以在體內形成“人造的三級淋巴結構(aTLS)”。通過與免疫檢查點療法相結合，這種支架疫苗可以更好的抑制腫瘤生長，實現有效的抗腫瘤免疫。此外，結合臨床實際，通過手術切除后構建定制化腫瘤切除支架疫苗，也可以實現腫瘤轉移的預防。因此，這種3D打印支架疫苗有望成為未來癌癥疫苗治療的潛在策略。

Scheme1 3D打印支架疫苗腫瘤免疫治療示意圖

  首先，該團隊研究了生物打印油墨的打印性能，海藻酸鈉在裝載腫瘤相關抗原后，生物打印材料的相關性能出現提升，打印性能也并未出現明顯變化，證實了打印油墨的打印性能以及3D打印的快速制造和穩定制造。在實現腫瘤支架疫苗的制造后，通過掃描電鏡對支架疫苗的形貌進行表征，可以發現3D支架疫苗具有良好的孔洞結構，為免疫細胞的浸潤提供了良好的條件。此外，3D支架疫苗具有良好的生物安全性，在埋植部位不會造成明顯的副作用（圖1）。

圖1. 生物墨水的特性和打印支架的結構

  隨后，3D支架疫苗可以在體外誘導骨髓來源樹突狀細胞（BMDC）的成熟。通過實驗可以發現，海藻酸鈉本身即有一定的免疫調節作用，裝載腫瘤疫苗的支架疫苗可以更有效的促進DC細胞的成熟，有效促進DC細胞對抗原的識別和攝取，實現有效的免疫激活。此外，DC細胞分泌的相關細胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6以及IL-12p70也出現有效上調，也證實了3D支架疫苗可以有效激活DC細胞（圖2）。

圖2. 體外刺激DC成熟

  通過進一步的比較3D支架疫苗和空白支架的體內免疫細胞招募效果，證實了3D支架疫苗可以招募更多的免疫細胞，特別是T細胞、DC細胞以及巨噬細胞，與此同時， DC成熟度和抗原遞呈水平都得到有效上調，此外，巨噬細胞也向M1型極化，巨噬細胞的抗原遞呈水平也明顯上調。通過識別和呈遞抗原，激活抗腫瘤免疫反應（圖3）。

圖3. 支架疫苗與空白支架體內免疫細胞的募集和激活

  此外，3D支架疫苗由于其孔洞結構，相較于傳統凝膠材料，免疫細胞可以更有效的浸潤，通過對3D支架疫苗和凝膠疫苗的免疫細胞浸潤情況進行研究，發現3D支架疫苗在不同時間點的免疫細胞招募情況都有效的高于實心的凝膠疫苗。此外。3D支架疫苗中免疫細胞的激活也顯著高于凝膠疫苗。隨后構建腫瘤模型，也證實了這一結論（圖4），相較于塊狀實心水凝膠，3D支架疫苗可以實現更有效的腫瘤預防和抑制腫瘤生長。

圖4. 3D支架疫苗具有更好的細胞募集和抗腫瘤效果

  隨后，通過構建腫瘤模型，證實了3D支架疫苗的療效。聯合ICB治療，可以有效抑制終腫瘤生長，延長小鼠生存時間。在手術切除腫瘤后，構建了定制化3D支架疫苗，同時通過二次腫瘤接種模擬腫瘤細胞的轉移，實驗結果證實個性化3D支架疫苗可以有抑制腫瘤的轉移和復發。

  綜上，該團隊構建了一種可植入的3D支架疫苗，在有效的腫瘤治療的基礎上，也可以實現快速批量穩定制造和定制化制備。3D支架的特殊結構能更有效地募集免疫細胞，激活抗腫瘤免疫反應。此外，結合ICB治療和個性化3D制造，構建了可植入定制化3D支架疫苗，通過協同作用有效抑制腫瘤生長并預防術后腫瘤轉移。由于其良好的穩定性，可制造性、生物相容性和抗腫瘤功效，這種3D支架疫苗具有良好的臨床應用前景。

  相關成果以“3D Printing Scaffold Vaccine for Antitumor Immunity”發表在《Advanced Materials》上（DOI: 10.1002/adma.202106768），本文第一作者是蘇州大學碩士研究生張越，通訊作者為蘇州大學汪超教授。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202106768