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  由于血腦屏障（Blood brain barrier, BBB）的存在，大多數具有潛在成像或治療作用的大分子物質或藥物常被阻止進入腦部組織，這大大減少了藥物或其它物質在腦膠質瘤處的聚集，從而限制了腦膠質瘤的診斷和治療。因此，開發具有突破血腦屏障、靶向腦膠質瘤作用的診療體系對原位腦膠質瘤的精準診斷和高效治療應用至關重要。納米醫學的發展推動了癌癥成像與治療的發展。通過對納米載體的功能化，可以賦予納米材料特異性靶向能力，使其最終精準而又高效地靶向到腫瘤組織，從而在病灶區保持充足的造影劑或藥物濃度，為減少對正常組織的副作用以及得到全面、清晰的成像信號或有效治療提供了可能。發展新型的多功能納米平臺實現癌癥的早期診療是當前納米轉化醫學的發展重點和趨勢。

  許多受體已被證明在中樞神經系統的神經細胞和腦毛細血管內皮細胞表面高度表達，這為用特定配體修飾的納米系統穿越血腦屏障，用于腦靶向提供了可能。作為在中樞神經系統中廣泛表達的μ-阿片受體的配體皮啡肽（DER）可以通過受體結合到達腦實質；同時，RGD肽可以靶向具有過量α_vβ₃整合素表達的膠質瘤細胞。此外，自順鉑及其衍生物的發現以來，尋找和開發包括金屬-樹狀大分子在內的新的金屬配合物也引起了納米醫學研究者的廣泛重視。史向陽教授團隊前期的研究表明，螯合銅離子的樹狀大分子納米平臺體系，一方面可實現放療增敏的腫瘤和轉移瘤的化療和磁共振（MR）成像診斷（Nano Lett. 2019, 19, 1216-1226）；另一方面也可以實現超聲增強的化療和MR成像（Nano Today 2020, 33, 100899）。最近的研究報道顯示，含有Cu(II)的納米平臺可以消耗胞內GSH并在腫瘤細胞中發生類芬頓反應，催化羥基自由基（·OH）的產生，用于腫瘤的化學動力學治療（CDT）。

  針對腦膠質瘤診療瓶頸，為了實現跨越BBB、靶向膠質瘤并高效完成腦膠質瘤的診療，東華大學史向陽教授團隊利用具有顯著且獨特的物理化學和生物性質的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子作為載體，采用模塊化設計構建了一種基于超分子自組裝形成的多功能乙酰基核殼結構樹狀大分子（M-CSTD.NHAc）納米平臺，并與Cu(II)絡合用于原位神經膠質瘤的MR成像和CDT。如圖1A所示，首先，修飾了金剛烷（Ad）的第三代聚酰胺-胺（G3.NH₂ PAMAM）樹狀大分子作為獨立模塊分別被吡啶（Pyr）、皮啡肽（DER）和RGD肽共價修飾合成三種功能化的G3殼組分。然后基于β-環糊精（β-CD）和Ad之間的超分子主客體作用將β-CD修飾的G5.NH₂和三種功能化的G3殼組分進行自組裝形成多功能核殼結構樹狀大分子（M-CSTDs）。然后將獲得的M-CSTDs乙酰化并與Cu(II)絡合形成終產物M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物。由于DER和RGD的存在, 合成的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物可以通過結合μ-阿片受體穿過BBB并靶向腦膠質瘤細胞。Pyr-Cu(II)的絡合，不但使M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物具有一定的弛豫性能使其用于MR成像，還能在腫瘤細胞內發生類芬頓反應，從而實現腫瘤的CDT（圖1B）。

圖1. 用于原位腦膠質瘤MR成像和化學動力學治療的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物的模塊化設計合成圖（A）及其作用機制示意圖（B）。

  研究表明，構建的M-CSTD.NHAc納米平臺具有良好的抗蛋白吸附性能和生物相容性，可以絡合120摩爾當量的Cu(II)形成絡合物。體外BBB模型實驗結果顯示，M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物可以跨越血腦屏障，靶向膠質瘤細胞，并能消耗癌細胞內的谷胱甘肽，發生類芬頓反應，將細胞中的過氧化氫（H₂O₂）轉化為有毒的羥基自由基（·OH），導致有毒性的活性氧（ROS）水平的增加和細胞的脂質過氧化（LPO），從而對癌細胞具有殺傷作用并導致細胞凋亡和細胞S期阻滯。體內實驗結果顯示，具有較好弛豫性能的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡合物（r₁ = 0.7331 mM^?1 s^?1）經尾靜脈注射后，不僅可以實現小鼠原位腦膠質瘤的MR成像，而且后可顯著抑制原位腦膠質瘤的生長，大大提高了荷瘤小鼠的生存率。

  以上研究以“Modular Design of Multifunctional Core-Shell Tecto Dendrimers Complexed with Copper(II) for MR Imaging-Guided Chemodynamic Therapy of Orthotopic Glioma”為題，發表在愛思唯爾（Elsevier）期刊Nano today (DOI: 10.1016/j.nantod.2021.101325)上。東華大學化學化工與生物工程學院博士研究生宋聰為第一作者，史向陽教授、沈明武教授為共同通訊作者。該工作得到了國家重點研發計劃政府間國際合作重點專項項目、國家自然科學基金委面上項目、上海市科委國際合作項目和優秀學術帶頭人項目及中央高校研究生創新基金等項目的資助。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101325